2-бромпиридин-4-карбоновая кислота CAS 66572-56-3

Наиболее фундаментальное и широко используемое биологическое применение — биохимический реагент. В исследованиях в области медико-биологических наук он может служить биоматериалом или органическим соединением, служащим для различных экспериментальных сценариев, таких как скрининг лекарств, проверка цели и исследование сигнальных путей. Это соединение относится к категории биохимических реагентов, а его молекулярная структура содержит две высокореакционноспособные функциональные группы, атом брома и карбоксильную группу, что делает его очень гибким в последующих реакциях дериватизации.

Исследователи могут использовать атомы брома для реакции Сузуки, реакции Бухвальда, нуклеофильного замещения и других реакций образования связей углерод-углерод-углерод или гетероатом углерода. Они также могут превращать карбоксильные группы в производные, такие как сложные эфиры, амиды и гидразиды, тем самым быстро создавая структурно разнообразные библиотеки соединений. Именно это «бифункциональное» химическое свойство делает его широко используемым универсальным блоком в лабораториях химической биологии.

В конкретных экспериментах по целевому скринингу его непосредственно применяли для скрининга ингибиторов взаимодействия белков RMI-FANCM.

Эксперимент направлен на поиск низкомолекулярных соединений, которые могут мешать взаимодействию между белком RMI и белком FANCM, а их производные входят в число молекул-кандидатов в этой системе скрининга. Взаимодействие RMI-FANCM играет решающую роль в пути восстановления повреждений ДНК, и его ингибирование может стать новой точкой входа для противо-опухолевых стратегий. Это приложение полностью демонстрирует, что оно не только является синтетическим сырьем, но также может непосредственно участвовать в оценке биологической активности в форме исходного материала.

Особенно заметно применение кислоты в противо-биологических исследованиях в области противоопухолевой биологии. Национальный институт рака (NCI) в США включил его в экспериментальную систему ингибирования роста линий опухолевых клеток человека и провел систематическое тестирование активности на нескольких линиях раковых клеток. В частности, в эксперименте по ингибированию роста линии опухолевых клеток человека NCI бром 2- использовался для скрининга однократной дозы линии клеток рака молочной железы MCF7 и линии клеток рака яичников IGROV1.

MCF7 представляет собой линию клеток рака молочной железы человека, положительную по рецептору эстрогена, которая является классической моделью для изучения лекарственной чувствительности гормонозависимого рака молочной железы; IGROV1 представляет собой клеточную линию, полученную от больных раком яичников, и имеет различную степень чувствительности к различным химиотерапевтическим препаратам. Результаты экспериментов показали, что его производные проявляют определенную ингибирующую рост активность в этих клеточных линиях, что дает важные подсказки для ведущих соединений для последующей разработки противоопухолевых препаратов на основе скелета пиридинкарбоновой кислоты.

Стоит отметить, что противо-опухолевый потенциал соединения 2-бром-4-пиридинкарбоновой кислоты не ограничивается клеточным уровнем. Дальнейшие исследования в области фармацевтической химии подтвердили, что он является ключевым синтетическим материалом для фторированных и азотсодержащих гетероциклических препаратов, включая синтез ингибиторов JAK. JAK (янус-киназа) является основной киназой цитокинового сигнального пути, а ингибиторы JAK представляют собой важный класс препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как фиброз костного мозга, ревматоидный артрит, атопический дерматит и гематологические опухоли. Благодаря реакции кросс-сочетания с участием атома брома может быть достигнуто эффективное создание каркасов ингибитора JAK, содержащих пиридиновые кольца, что делает его незаменимым компонентом в этой ценной фармацевтической области.

Кроме того, он также сыграл важную роль в открытии и исследовании ингибиторов VEGFR-2. VEGFR-2 (рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2) является ключевым регуляторным фактором опухолевого ангиогенеза, и ингибирование VEGFR-2 может эффективно блокировать кровоснабжение опухолей, тем самым подавляя рост опухоли. В связанных исследованиях был успешно синтезирован ряд ингибиторов бис (арилмочевины) VEGFR-2 с использованием его в качестве исходного материала посредством реакции сочетания Сузуки с арилбороновой кислотой. Эти соединения продемонстрировали превосходную активность при исследовании связывающих фрагментов шарнирной области, продемонстрировав свою мощную способность в качестве единиц построения молекулярного скелета лекарств.

В дополнение к области борьбы с-опухолями важное значение также имеет разработка ингибиторов метаболических ферментов. Типичным случаем является его применение при разработке ингибиторов триглицеридлипазы мыши (ATGL). ATGL представляет собой фермент, ограничивающий скорость метаболизма липидов, катализирующий первую стадию реакции гидролиза триглицеридов и оказывающий решающее влияние на возникновение и развитие метаболических заболеваний, таких как ожирение, резистентность к инсулину и неалкогольная жировая болезнь печени. Исследователи синтезировали ряд производных, используя его в качестве родительского ядра, и оценили его ингибирующую активность в отношении ATGL посредством систематических исследований взаимосвязи структуры-активности.

Результаты показывают, что соединения на основе этого скелета обладают умеренной или хорошей ингибирующей активностью в отношении ATGL, обеспечивая ценные ведущие структуры для разработки новых лекарств против ожирения и метаболического синдрома. Это приложение полностью демонстрирует его уникальные преимущества в химической биологии: атом азота в его пиридиновом кольце может образовывать водородные связи или координировать свои действия с аминокислотными остатками в активном центре фермента, в то время как атомы брома и карбоксильные группы обеспечивают многочисленные места дериватизации, что позволяет исследователям тонко регулировать физико-химические свойства и селективность молекулы, сохраняя при этом основной фармакофор.

В более широкой области медицинской химии2-Бромпиридин-4-карбоновая кислотаиспользуется в качестве универсального промежуточного продукта для модификации и синтеза молекулярных структур лекарственных средств. Пиридиновое кольцо является одним из наиболее распространенных гетероциклов в молекулах лекарственных средств. По статистике, более 20% продаваемых низкомолекулярных препаратов содержат пиридин или его восстановленный продукт — пиридиновое кольцо.

Предоставлена ​​пиридиновая платформа с предварительно-установленными атомами брома и карбоксила, позволяющая химикам-медикам эффективно проводить структурные модификации в двух направлениях: первое – использовать атомы брома для различных реакций перекрестного сочетания, катализируемых палладием, вводя ароматические, винильные, алкильные и другие функциональные группы для быстрого расширения структурного разнообразия молекул; Второй — использовать карбоксильные группы для амидирования, этерификации, восстановления и других реакций для регулирования полярности, растворимости и фармакокинетических свойств молекул.

В синтезе антагонистов белковых рецепторов он также является важным исходным материалом. Например, в исследовании синтеза класса 2-арил-4-(1H-пиразол-3-ил)пиридиновых ингибиторов двойной мишени LSD1/HDAC в качестве ключевого промежуточного соединения использовался 2-бром-4-йодпиридин (высоко коррелирующий со структурой 2-бром-4-пиридинкарбоновой кислоты), а соединение с двойной эпигенетической регуляторной активностью было создано путем сочетания Сузуки и Реакция пиразолборной кислоты. Эти ингибиторы двойной мишени продемонстрировали уникальные преимущества при лечении гематологических и солидных опухолей, а отправной точкой их синтетического пути является бромпиридиновый блок, представленный бромпиридинкарбоновой кислотой.