4,6-Дихлор-2-метилпиримидин CAS 1780-26-3

1. Ключевой интермедиат антигипертензивного препарата моксонидин.
Мозонидин — селективный агонист имидазолиновых рецепторов I₁, используемый для лечения первичной гипертензии легкой и умеренной степени тяжести. Механизм его действия заключается в активации имидазолиновых рецепторов ЦНС, снижении активности симпатической нервной системы и, таким образом, достижении эффекта снижения артериального давления. По сравнению с традиционными антигипертензивными препаратами центрального действия, такими как клонидин, моксонидин имеет чрезвычайно низкое сродство к альфа-адренергическим рецепторам.

В результате значительно снижается количество побочных эффектов, таких как сухость во рту и сонливость, а также улучшается клиническая переносимость.

Играет незаменимую роль в синтезе моксонидина. В частности, молекулярный скелет моксонидина содержит 2-метил-4,6-дизамещенное пиримидиновое кольцо, и оно является исходным материалом для построения этого скелета. Путем избирательной замены двух атомов хлора метокси- и гуанидиновыми группами (или их эквивалентами) можно постепенно собрать полную молекулярную структуру моксонидина.

В промышленности обычно используется пошаговая стратегия замещения: сначала вещество подвергается монометоксилированию метоксидом натрия при более низкой температуре для получения вещества, а затем проводится второе нуклеофильное замещение солью гуанидина при более высокой температуре для окончательного построения основного скелета моксонидина.

2. Основной промежуточный продукт противолейкозного препарата дазатиниб.
Если моксонидин представляет собой применение этого вещества в традиционных низкомолекулярных препаратах, то дазатиниб представляет собой его пиковую позицию в таргетных противоопухолевых препаратах.

В молекулярной структуре дазатиниба 2-метил-4,6-дизамещенное пиримидиновое кольцо является основным компонентом его фармакофора. Пиримидиновое кольцо связано с тиазолпиримидиновым скелетом через аминогруппу, а затем соединяется с анилиновым фрагментом, образуя полную молекулу лекарственного средства. В процессе синтеза два атома хлора продукта постепенно заменяются: один заменяется 2-аминотиазольным фрагментом, а другой - замещенным анилиновым фрагментом, образуя в конечном итоге активную молекулу дазатиниба.

3. Универсальная молекула-платформа для разработки противораковых препаратов-.
Помимо двух перечисленных выше препаратов, они также имеют более широкую платформу для разработки противораковых-препаратов. Пиримидиновое кольцо само по себе является основным скелетом многих метаболических противоопухолевых препаратов (таких как 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин и т. д.), обеспечивая универсальную стратегию эффективного создания мультизамещенных пиримидинов.

В исследованиях в области медицинской химии исследователи могут использовать двойные реакционные участки4,6-дихлор-2-метилпиримидинбыстро создавать библиотеки пиримидиновых соединений с помощью методов комбинаторной химии.

Например, сначала заменив один амин в 4-м положении, а затем используя другой нуклеофильный реагент в 6-м положении, за короткий период времени можно синтезировать сотни производных пиримидина различной структуры для высокопроизводительного скрининга противо-опухолевой активности. Эта стратегия «модульного синтеза» была широко принята многими фармацевтическими компаниями и исследовательскими институтами, что значительно ускорило процесс открытия новых противоопухолевых соединений свинца.

4. Другие виды применения фармацевтических промежуточных продуктов
Помимо моксонидина и дазатиниба, они также использовались для синтеза различных других фармацевтически активных молекул, включая, помимо прочего:
Антимикробные промежуточные соединения. Путем сочетания с различными азот-содержащими гетероциклами или ароматическими аминами можно получить пиримидиновые соединения с широким-спектром антибактериальной активности;

Промежуточные соединения противовирусных препаратов. Пиримидиновое кольцо является структурной основой многих нуклеозидных противовирусных препаратов (таких как ламивудин, энтекавир и т. д.) и может использоваться в качестве синтетического блока для ненуклеозидных противовирусных препаратов;
Промежуточные лекарственные средства для центральной нервной системы: учитывая, что моксонидин сам по себе является центральным антигипертензивным препаратом, его пиримидиновая основа также исследовалась для синтеза других активных молекул ЦНС, таких как седативные, снотворные, антидепрессанты и т. д.

1. Прекурсор для синтеза фунгицида Азоксистробина.
Амистар, метоксиакрилатный фунгицид, разработанный компанией Syngenta, — один из самых продаваемых-фунгицидов в мире, годовой объем продаж которого превышает 1 миллиард долларов США. Механизм его действия заключается в ингибировании комплекса III митохондриальной дыхательной цепи (комплекс цитохрома bc ₁), блокировании энергоснабжения грибов и достижении бактерицидного действия широкого-спектра. Азоксистробин обладает высокой активностью против грибов Ascomycota, Basidiomycota, Hemimycetes и Oomycetes и широко используется для борьбы с болезнями таких культур, как пшеница, рис, соевые бобы, виноград и овощи.

При синтезе азоксистробина используется 4,6-дихлорпиримидин (структурно очень похожий на4,6-дихлор-2-метилпиримидин, причем только положение 2- представляет собой водород вместо метила) является ключевым исходным материалом. В реальном промышленном производстве подобные стратегии синтеза могут быть достигнуты путем деметилирования или непосредственного участия в качестве структурных аналогов - сначала замена одного атома хлора на 2-гидроксибензонитрильный фрагмент, затем преобразование другого атома хлора в метоксиакрилатную боковую цепь и, наконец, получение азоксистробина или его аналогов.

Что еще более важно, его 2-метиловый заместитель обеспечивает дополнительное структурное разнообразие для синтеза. По сравнению с незамещенным 4,6-дихлорпиримидином из 2-метилпроизводных можно синтезировать аналоги азоксистробина с различной жирорастворимостью и биологической активностью, что имеет большое значение для преодоления устойчивости патогенов и расширения спектра бактерицидного действия.

2. Уничтожители сорняков
Это вещество и его структурные аналоги (такие как 4,6-дихлор-2-метилтиопиримидин, CAS 6299-25-8) являются важными промежуточными продуктами для синтеза пиримидиновых гербицидов салициловой кислоты.

Этот тип гербицида относится к ингибиторам ацетилсинтазы молочной кислоты (АЛС), которые подавляют рост сорняков, блокируя биосинтез аминокислот с разветвленной цепью, и оказывают хорошее контрольное воздействие на широколистные и злаковые сорняки.

Конкретный путь синтеза обычно следующий: используя его в качестве сырья, проводят селективное аминирование или алкоксилирование в положении 4, а затем в положение 6 вводят фрагменты салициловой кислоты для окончательного получения целевой молекулы гербицида. Присутствие 2-метильных групп может регулировать коэффициент распределения липидов и воды в молекулах, тем самым влияя на внекорневую абсорбцию и проводимость гербицидов in vivo.

3. Другие промежуточные продукты пестицидов.
Кроме того, он также используется для синтеза:
Промежуточное соединение инсектицидов. Пиримидиновое кольцо является важной структурной единицей неоникотиноидных инсектицидов, которую можно использовать для создания новых молекул инсектицидов;
Регуляторы роста растений. Путем введения специфических заместителей можно получить производные пиримидина, обладающие регуляторной активностью в отношении роста растений;
Исследования и разработка новых разновидностей фунгицидов: активно разрабатывается новый тип фунгицида SDHI (ингибитор сукцинатдегидрогеназы) на основе пиримидинового скелета, что является важной отправной точкой для синтеза.

1. Получение азотсодержащих лигандов и металлоорганических каркасов (МОК).
В последние годы появились приложения в области науки о творениях. Два атома азота в пиримидиновом кольце обладают хорошей координационной способностью, а атомы хлора в положениях 4 и 6 могут быть заменены различными функциональными группами, создавая таким образом азот-содержащие лиганды со специфической координационной геометрией и электронными свойствами.

Этот тип лиганда широко используется при синтезе металлоорганических каркасов (МОФ) и ковалентных органических каркасов (КОФ). Например, заменив два атома хлора вещества на пиридиновые или фенильные группы, можно получить бидентатные или мультидентатные азот-содержащие лиганды, способные координироваться с ионами металлов (таких как Zn²⁺, Cu²⁺, Zr⁴ и др.) с образованием МОКС с высокой удельной поверхностью и регулируемой структурой пор. Этот тип материала демонстрирует большой потенциал для применения в хранении газов (H ₂, CO ₂), катализе, зондировании и доставке лекарств.

2. Оптоэлектронные конверсионные материалы.
Пиримидиновые соединения обладают уникальными преимуществами в органической оптоэлектронике благодаря своим электронодефицитным свойствам и превосходной способности к π-конъюгации. Его можно использовать в качестве строительного блока для введения сопряженных ароматических групп посредством сочетания Сузуки, сочетания Стилле и других реакций для синтеза органических полупроводниковых изделий с донорно-акцепторными (D-A) структурами.

Они применяются в таких устройствах, как органические солнечные элементы (OSC), органические светоизлучающие-диоды (OLED) и органические полевые-транзисторы (OFET).

4,6-Дихлор-2-метилпиримидинСтоит отметить, что в области органических солнечных элементов рецепторы на основе пиримидинов считаются потенциальными кандидатами на замену традиционных фуллереновых рецепторов из-за их высокого сродства к электрону и хороших свойств молекулярной укладки. Дихлор-сайт продукта обеспечивает гибкую синтетическую платформу для введения различных сопряженных боковых цепей.

3. Флуоресцентные зонды и реагенты для биологической визуализации.
Соединяя его с флуоресцентными красителями, такими как флуоресцеин, родамин, BODIPY и т. д., можно получить флуоресцентные зонды с функцией распознавания пиримидина. Этот тип зонда можно использовать для биомедицинских исследований, таких как обнаружение внутриклеточных нуклеиновых кислот, мониторинг активности ферментов и скрининг лекарств. Наличие 2-метильных групп помогает улучшить проникновение через клеточную мембрану и метаболическую стабильность зонда.