ГЛП-1 (7-37)Это гормон, секретируемый клетками глюкагона, который способствует расщеплению гликогена и глюконеогенезу. Это полипептид, состоящий из 30 аминокислот, с молекулярной массой около 3700 дальтон. В физиологических условиях человеческий глюкагоноподобный пептид-1 существует в мономерной форме и имеет две важные аминокислотные последовательности: цепь A-, состоящую из аминокислот с 1-й по 20-ю, и цепь B, состоящую из аминокислот с 21-й по 30-ю. Легко растворяется в воде, растворимость в воде составляет 2 мг/мл. Кроме того, человеческий глюкагоноподобный пептид-1 также можно растворить в фосфатном буфере с pH 7,4. Фосфатный буфер обладает хорошей стабильностью и может оставаться стабильным в течение нескольких дней при комнатной температуре. Однако в кислых условиях человеческий глюкагон, подобный пептиду-1, легко расщепляется ферментами. В естественном состоянии это линейный пептид. Но при определенных условиях круговые структуры могут образовываться за счет дисульфидных связей.
|
Индивидуальные крышки и пробки для бутылок:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
ГЛП-1 (7-37)представляет собой кожную цепь, состоящую из 31 аминокислоты, гидролизованной из глюкагона поджелудочной железы, секретируемого L--клетками желудочно-кишечного тракта. Он стимулируется физической стимуляцией кишечника пищей и секрецией нейротрансмиттеров/растительных нервов во время кормления. Он выполняет функцию стимулирования секреции инсулина, ингибирования секреции глюкагона поджелудочной железой и регулирования питания.
Глюкагон-как и пептид-1 (GLP-1), эндогенный гормон кишечника, играет ключевую роль в регулировании массы тела посредством многоцелевого механизма. В основном он действует на гипоталамус, модулируя сигналы аппетита и подавляя желудочно-кишечные функции, такие как опорожнение желудка и секреция желудочной кислоты, что синергически снижает потребление пищи и способствует снижению веса. Ниже представлен обзор основных механизмов регулирования.
Гипоталамическая регуляция: баланс сытости и голода
Гипоталамус является центральным центром энергетического гомеостаза. GLP-1 проникает через гематоэнцефалический-энцефалический барьер и воздействует на ключевые ядра гипоталамуса, регулируя две противоположные популяции нейронов. Он активирует нейроны POMC для секреции -MSH, который передает сильные сигналы насыщения; одновременно он ингибирует нейроны NPY/AgRP, уменьшая сигналы, способствующие голоду. Эта двойная регуляция балансирует систему аппетита, снижая мотивацию к еде.
Желудочно-кишечная регуляция: подавление функций желудка
GLP-1 значительно замедляет опорожнение желудка, регулируя гладкую мускулатуру желудка, дольше удерживая пищу в желудке и поддерживая стойкое ощущение сытости. Это усиливает чувство сытости и уменьшает количество перекусов между приемами пищи. Он также снижает секрецию желудочной кислоты, ингибируя высвобождение гастрина и активность париетальных клеток, умеренно замедляя всасывание питательных веществ и снижая общее потребление энергии.
Синергетический эффект для снижения веса
Эффект GLP-1 по снижению веса-зависит от синергии гипоталамической регуляции аппетита и торможения работы желудочно-кишечного тракта. Эти механизмы в совокупности снижают потребление пищи и поглощение энергии. Клинические испытания подтверждают, что долгосрочное использование аналогов GLP-1 обеспечивает значительную и устойчивую потерю веса (5-10% от исходного веса) у людей с ожирением с одновременным улучшением метаболических показателей, таких как уровень глюкозы в крови, что подчеркивает его клиническую ценность в лечении ожирения.
Влияние глюкагоноподобного пептида-1 человека на артериальное давление: путь, зависимый от кожи предсердий и мочевых путей (ANP).
GLP-1 действует наГЛП-1 (7-37)рецептор на клетках миокарда предсердий, повышая уровни CAMP и способствуя транслокации мембраны Epac2, тем самым опосредуя высвобождение ANP. ANP опосредует расслабление гладкомышечных клеток и расширение сосудов посредством CGMP, способствует почечной экскреции натрия с мочой и в конечном итоге приводит к снижению артериального давления. Влияние человеческого глюкагона, подобного пептиду-1, на липиды крови:
Действие на печень
увеличение окисления B в печени, уменьшение образования жира и потребления жирных кислот, тем самым уменьшая стеатоз печени, увеличивая активность макрофагов, увеличивая клиренс холестерина и, в конечном итоге, уменьшая образование ЛПОНП.
Воздействие на клетки кишечника
Регулирование всасывания липидов и синтеза хиломикронов на уровне клеток кишечника путем регулирования генов, связанных с поглощением и транспортировкой холестерина и жирных кислот.
Косвенные эффекты
Человеческий глюкагон, подобный пептиду-1, стимулирует секрецию инсулина в поджелудочной железе, что может ингибировать липолиз адипоцитов, что приводит к снижению уровня свободных жирных кислот и уменьшению выработки хиломикронов в кишечнике. Человеческий глюкагон, подобный пептиду-1, ингибирует опорожнение желудка и снижает всасывание глицерина в кишечнике, тем самым снижая выработку хиломикронов.
Человеческий глюкагоноподобный пептид-1 ингибирует всасывание глицерина, воздействуя на сигналы симпатической нервной системы кишечника, препятствует экспрессии генов, участвующих в образовании жира и хранении глицерина, а также снижает образование хиломикронов. Человеческий глюкагоноподобный пептид-1 оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую функцию: через почки он увеличивает выведение натрия и диурез при возникновении перегрузки натрием и увеличения объема, уменьшая задержку воды и натрия у свиней.
Эндогенный GLP-1 быстро разлагается под действием фермента DPP-IV в организме (дикиназы), полупериод которого составляет всего около 2 минут, что требует непрерывной инфузии в течение 24 часов для удовлетворения потребностей клинического лечения.
Чтобы преодолеть этот недостаток, аналог GLP-1 (лираглутид) претерпел две модификации, основанные на эндогенной структуре GLP-1: в одну добавили боковую цепь пальмитиновой кислоты из 16 атомов углерода в положении 26, а в другой заменили аргинин лизином в положении 34. Это структурное изменение вызывает медленную абсорбцию его подкожной тканью, что делает его менее восприимчивым к расщеплению ферментами DPP-V. Период полувыведения увеличивается до 13 часов, а гипогликемический эффект может сохраняться в течение 24 часов. Между тем, благодаря 97%-ной гомологии лираглутида и человеческого GLP-1, он редко продуцирует антитела и широко применяется в клинической практике.
МеханизмГЛП-1 (7-37)Гипогликемия, зависящая от концентрации глюкозы в крови, связана с зависимостью протеинкиназы А (ПКА) от концентрации глюкозы путем закрытия ионных каналов.
Человеческий глюкагоноподобный пептид-1 связывается с рецептором GLP-1 в сочетании с G-белком на мембране B-клеток, активируя аденозинциклазу (AC) путем стимуляции G-белка. После активации аденилатциклаза (АС) может катализировать АТФ с образованием циклического аденозинмонофосфата (CAMP). САМР является вторым мессенджером, который стимулирует высвобождение инсулина из В-клеток с помощью GLP-1, а когда концентрация АМФ увеличивается, он активирует протеинкиназу А (ПКА).
Закрытие калиевых ионных каналов с помощью ПКА зависит от концентрации глюкозы, и только когда уровни АТФ/АДФ достигают определенного уровня, калиевые ионные каналы могут закрыться, тем самым способствуя запуску пути инициации. После запуска пути активации деполяризация клеточной мембраны запускает путь амплификации. GLP-1 может дополнительно действовать на путь амплификации, замедлять инактивацию ионных каналов кальция, продлевать время пика концентрации ионов кальция, увеличивать концентрацию ионов кальция, способствовать экзоцитозу инсулинсодержащих везикул и способствовать снижению уровня сахара в крови. Когда концентрация глюкозы снижается, соотношение АТФ и АДФ уменьшается, что делает его недостаточным для закрытия калиевых каналов. Низкое соотношение АТФ к АДФ также не позволяет ПКА эффективно действовать на калиевые каналы. Путь инициации калиевых каналов не может быть запущен, поэтому инсулин не может высвободиться. Таким образом, способность GLP-1 воспринимать изменения концентрации глюкозы является истинным стимулированием секреции инсулина, зависящим от концентрации глюкозы.
ГЛП-1(7-37)представляет собой 31-амино-гормон кишечного инкретина (официально известный как человеческий глюкагоноподобный пептид-1). Его химические свойства охватывают множество аспектов, таких как молекулярная структура, физическое состояние, растворимость, стабильность и реакционная способность. Следующий анализ будет сосредоточен на основных химических характеристиках.
Молекулярная структура и состав
Аминокислотная последовательность
Аминокислотная последовательность GLP-1(7-37):
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (сокращение из одной-буквы) или
Его-Ала-Глу-Гли-Тр-Фе-Тр-Сер-Асп-Вал-Сер-Сер-Тир-Лей-Глу-Гли{{1 5}}Глн-Ала-Ала-Лис-Глу-Фе-Иле- Ала-Трп-Лей-Вал-Лис-Гли-Арг-Гли (трех-аббревиатура из трех букв).
Эта последовательность соединена амидными связями, образуя линейную полипептидную цепь, которая содержит множество полярных (таких как Ser, Thr) и не-полярных (таких как Leu, Val) аминокислот, что придает ей амфипатические характеристики.
Молекулярная формула и молекулярная масса
Молекулярная формула: C₁₅₁H₂₂₈N₄₀O₄₇.
Молекулярная масса: 3355,72 Да (точная масса 3355,666 Да, в разных источниках может незначительно отличаться в зависимости от методов расчета).
Его молекулярная масса умеренная и принадлежит к типичным пептидным соединениям.
Значение pH и распределение заряда
GLP-1(7-37) содержит множество кислых (таких как Glu, Asp) и основных (таких как Arg, Lys) аминокислот. Ожидается, что изоэлектрическая точка (pI) будет близка к нейтральной (конкретное значение необходимо определить экспериментально). При физиологическом pH (7,4) молекула несет отрицательный заряд и может связываться с клеточной мембраной или рецептором посредством электростатических взаимодействий.
Физическое состояние и внешний вид
Появление
GLP-1(7-37) обычно представляет собой твердый порошок от белого до почти белого цвета с чистотой не менее 95 % (определено методом ВЭЖХ). Продукт высокой чистоты имеет форму однородного порошка и не содержит видимых примесей и комков.
Плотность и показатель преломления
Плотность: прогнозируемое значение составляет 1,48 ± 0,1 г/см³ (возможны небольшие колебания из-за различий в кристаллических формах из разных источников).
Индекс преломления: прогнозируемое значение составляет 1,660 (рассчитано на основе моделирования молекулярной структуры).
Эти параметры отражают степень плотной упаковки в твердом состоянии и его оптические свойства.
Растворимость и выбор растворителя
Растворимость в воде
Растворимость GLP-1(7-37) в воде низкая (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Кислые условия (pH ≈ 1): Растворимость не менее 50 мг/мл (14,90 мМ) в 0,1 М HCl. Ультразвуковая-обработка может еще больше повысить растворимость.
Нейтральные условия: Растворимость значительно снижается. Чистую воду не следует использовать непосредственно для приготовления.
Растворимость в органических растворителях
80% раствор уксусной кислоты в воде: растворимость не менее 10 мг/мл (2,98 мМ), подходит для экспериментов, требующих использования органических растворителей.
ДМСО: Растворимость < 1 мг/мл (практически нерастворим или слабо растворим). Используйте с осторожностью, чтобы не повлиять на активность полипептида.
Стратегии оптимизации растворимости
Регулировка pH: кислая среда (например, HCl) может разрушать межмолекулярные водородные связи, увеличивая растворимость.
Ультразвуковая-солюбилизация: уменьшает агрегацию за счет физического разрушения, повышая эффективность растворения.
Пошаговое растворение: сначала растворите в небольшом количестве кислого раствора, затем разбавьте до целевой концентрации.
Стабильность и условия хранения
Термическая стабильность
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 градусов) может привести к деградации или агрегации. Рекомендуемая температура хранения составляет -20 градусов, следует избегать повторного замораживания и оттаивания.
Световая стабильность
Его необходимо хранить в темноте (например, в коричневой бутылке или обертке из алюминиевой фольги). Воздействие света может вызвать реакции фото-окисления, повреждающие молекулярную структуру.
Химическая стабильность
Влияние pH: Он склонен к гидролизу при экстремальных значениях pH (например, под воздействием сильных кислот или сильных оснований), теряя свою биологическую активность.
Чувствительность к окислению: он содержит несколько окисляемых аминокислот (таких как Met, Trp) и должен работать под защитой инертного газа (например, азота).
Реакционная активность и корреляция биологических функций
Рецепторсвязывающая активность
GLP-1(7-37) оказывает свое действие путем активации рецептора GLP-1 (GLP-1R). N-концевой (His⁷-Glu²¹) и C-концевой (Lys²⁸-Gly³⁷) регионы имеют решающее значение для связывания рецептора. Химические модификации (например, соединение цепей жирных кислот) могут продлить период его полураспада, но ключевые сайты должны оставаться активными.
Чувствительность к гидролизу ферментов
Он легко разлагается дипептидилпептидазой -4 (ДПП-4), что приводит к инактивации. Природный GLP-1(7-37) имеет период полураспада всего 1-2 минуты и требует структурной модификации (например, боковой цепи жирной кислоты лираглутида) для повышения стабильности.
Проверка биоактивности
Его способность усиливать секрецию инсулина проверяется посредством экспериментов на клетках (таких как клетки INS-1) или на животных моделях (таких как эксперимент с гипергликемическим клэмп-экспериментом), что подтверждает прямую корреляцию между химическими свойствами и биологическими функциями.
Часто задаваемые вопросы
Кому нельзя принимать GLP-1?
+
-
Пациентам с такими состояниями, как депрессия или расстройства пищевого поведения, перед началом терапии GLP-1 могут потребоваться дополнительные соображения. В некоторых случаях эти лекарства могут усугубить проблемы психического здоровья, поэтому важно лечить эти состояния наряду с любым лечением для снижения веса.
Что Ozempic делает с вашим лицом?
+
-
Быстрая потеря веса, достигнутая с помощью Ozempic, может уменьшить объем лица, в результате чего кожа станет дряблой, морщины или впалый вид станут более заметными. Есть несколько факторов, которые следует учитывать на пути к снижению веса, чтобы предотвратить появление оземпического лица. Обезвоживание может усилить негативные последствия.
Какой самый дешевый способ получить GLP-1?
+
-
Со страховкой: если ваш план покрывает GLP-1, доплата будет самым дешевым вариантом. -Одобрено FDA (цена за наличные). В настоящее время генерик лираглутида является самым дешевым агонистом glp 1, который полностью одобрен FDA- и доступен для пациентов, оплачивающих наличные.
горячая этикетка : глп-1 (7-37) cas 106612-94-6, поставщики, производители, завод, опт, купить, цена, оптом, продажа