Микофеноловая кислота CAS 24280-93-1

Микофеноловая кислотапредставляет собой биологически активное соединение, которое можно использовать в медицине после этерификации. Он играет ключевую роль в пути синтеза пуринов de novo как неконкурентный обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Первоначально разработан как предшественник микофенолата мофетила для улучшения его пероральной биодоступности. Микофенолата мофетил, теперь широко известный как микофенолата мофетил (ММФ), представляет собой сложноэфирную форму микофенолата мофетила и широко используется в клинической практике.

Применение в области трансплантации органов является одним из наиболее важных его применений. После трансплантации органов чужеродные органы, не принадлежащие к исходным тканям человеческого организма, могут стимулировать иммунную систему и вызывать местное воспаление, приводящее к реакциям отторжения. Подавляя пролиферацию и активность Т- и В-клеток, снижается атака иммунной системы, эффективно предотвращая реакции отторжения.

(2) Трансплантация сердца, легких, печени и других органов. Помимо трансплантации почек, он также широко используется для послеоперационной иммуносупрессивной терапии сердца, легких, печени и других органов. Он также может уменьшить реакции отторжения и улучшить выживаемость пересаженных органов. Его можно использовать не только для иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, но также для лечения различных аутоиммунных заболеваний. Эти заболевания обычно проявляются как хронические заболевания, требующие длительного-лечения и контроля.

(2) Синдром Шегрена: Синдром Шегрена представляет собой хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, поражающее преимущественно экзокринные железы, особенно слюнные и слезные железы. Он может эффективно облегчить неприятные симптомы, такие как сухость во рту и глазах, у пациентов, подавляя аномальную атаку иммунной системы на экзокринные железы и уменьшая воспаление желез и необратимые повреждения.

(3) Ревматоидный артрит: его также можно использовать в качестве вспомогательного средства при лечении ревматоидного артрита, хронического аутоиммунного заболевания, характеризующегося воспалением суставов. Он улучшает качество жизни пациентов за счет специфического ингибирования аномальной пролиферации и активности Т- и В-клеток, тем самым уменьшая воспаление суставов, отек и повреждение тканей, а также замедляя прогрессирование поражений суставов.

(4) Другие аутоиммунные заболевания. Помимо -упомянутых выше заболеваний, его также можно использовать для лечения различных других аутоиммунных заболеваний, таких как обыкновенная пузырчатка, рефрактерная системная красная волчанка, нефропатия иммуноглобулина А, васкулит мелких сосудов и псориаз. Лечение этих хронических аутоиммунных заболеваний обычно требует длительного-регулярного приема лекарств, и в течение периода лечения необходим тщательный мониторинг изменений состояния пациента и возможных побочных реакций, чтобы вовремя корректировать дозировку. Помимо иммуносупрессивного действия, он также оказывает действие широкого-спектра, например противовирусное, противогрибковое, антибактериальное и противораковое действие. Эти характеристики делают его потенциально ценным для лечения различных заболеваний.

(2) Противогрибковый эффект: он также оказывает определенное ингибирующее действие на некоторые патогенные грибы и может использоваться для лечения инфекций, вызванных этими грибами. Однако следует отметить, что его противогрибковая активность относительно слаба, и для достижения желаемого терапевтического эффекта его обычно необходимо комбинировать с другими высокоэффективными противогрибковыми препаратами.

(3) Антибактериальный эффект: он также оказывает определенное ингибирующее действие на небольшое количество специфических бактерий, но его антибактериальный спектр относительно узок, и он не эффективен против большинства распространенных патогенных бактерий. Поэтому при клиническом лечении бактериальных инфекций его обычно используют в качестве препарата вспомогательной терапии, способствующего улучшению терапевтического эффекта.

(4) Противораковый эффект: в последние годы соответствующие исследования показали, что он имеет потенциальное применение при лечении определенных типов опухолей. Он оказывает противораковое действие, специфически ингибируя аномальную пролиферацию и активность опухолевых клеток и индуцируя апоптоз опухолевых клеток. Однако, что касается конкретной области применения, оптимальной дозировки и фактического терапевтического эффекта при лечении опухолей, все еще необходимы дальнейшие-углубленные исследования и клинические исследования.

Поглощать

Метаболизировать

МПА метаболизируется уридиндифосфатглюкозилтрансферазой (УГТ) до неактивного микофенолатглюкуронида (МФАГ). Печень является наиболее активным органом УГТ и основным местом метаболизма МПА.

Буллингем и др. обнаружили, что в течение 1 часа после приема препарата концентрация МПАГ в плазме была ниже, чем концентрация МПА в то же время, но позже она была в несколько раз выше. Средний показатель MPAGt1/2 аналогичен МПА, тогда как общий MPAGAUC в четыре-пять раз выше, чем МПА, и, соответственно, его средняя скорость плазменного клиренса в четыре-пять раз ниже, чем МПА.

В конце 1990-х Шипкова с соавт. выделили два других метаболита МПА из крови реципиентов трансплантатов: микофеноловую кислоту, ацилглюконовую кислоту (AcMPAG) и микофеновую кислоту, фенилглюконовую кислоту (MPAG1). MPAG1 не оказывают ингибирующего действия на IMPDH и не участвуют в иммунных реакциях; Эксперименты in vitro показали, что AcMPAG может ингибировать рекомбинантный человеческий IMPDH типа II (rh IMPDH-II) и подавлять пролиферацию лимфоцитов (3,4). С другой стороны, AcMPAG может ковалентно связываться с белками плазмы и другими макромолекулами, что считается их иммунным и токсическим механизмом.

Энтерогепатическая циркуляция

Белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), экспрессируется на поверхности клеток печени, и его функция заключается в выведении эндогенных конъюгатов и метаболитов лекарств в желчь. Кобаяши и др. подтвердили, что завершение выведения MPAG с желчью зависит от MRP2. Свободный MPA (fMPA) также является субстратом для MRP2, но, по-видимому, MRP2 предпочитает MPAG, а не MPA. Когда желчь попадает в тонкую кишку, MPAG разлагается до MPA под действием микроорганизмов и реабсорбируется в большой круг кровообращения.

Этот процесс известен как энтерогепатическая циркуляция (ЭГК) МПА, при которой на кривой времени приема препарата появляется второй пик (меньший, чем первый пик), появляющийся через 6-12 часов после введения. Было подтверждено, что EHC может увеличивать MPA-AUC в среднем на 37%. Исследования показали, что эффект MPAEHC существенно влияет на метаболизм ММФ in vivo. Факторы, влияющие на секрецию и выведение желчи в организме, такие как колит, диарея и антибиотики, могут изменять функцию всасывания кишечника и/или количество кишечной микробиоты, и все это может вызывать значительные изменения в метаболизме ММФ in vivo.

Устранять

МПАГ секретируется и выводится с мочой через почечные канальцы. Пероральное введение меченого радиоактивным изотопом ММФ может полностью восстановить введенную дозу, при этом 93% происходит с мочой и 6% с калом. Большая его часть выводится с мочой в виде МПАГ, и очень небольшие количества выводятся с мочой в виде МПА.

Шоу и др. полагают, что скорость клиренса МПА регулируют три фактора: (1) УГТ в печени и желудочно-кишечном тракте; (2)МПА-ЭГК; (3) степень диссоциации МПА. Факторы, которые могут вызвать значительные изменения в скорости клиренса МПА или связаны с ней, включают острую или хроническую почечную недостаточность, сопутствующие иммунодепрессанты, такие как CsA и кортикостероиды, а также время после трансплантации. Другим возможным фактором являются расовые различия.

Бесплатное МПА

Скорость связыванияМикофеноловая кислотак альбумину составляет около 97%, а фМПА стабильных пациентов с трансплантатами составляет 1-3% от общего МПА. Ингибирование IMPDH и ингибирование митоген-стимулированной пролиферации лимфоцитов зависят от концентрации fMPA. Характеристики связывания с альбумином и факторами пациента могут существенно изменять fMPA и AUC fMPA.

Шоу и др. считают, что измерение концентрации свободного MPA и общей концентрации MPA может помочь измерить воздействие MPA, а следующие факторы могут значительно снизить скорость связывания MPA с альбумином: (1) пациенты с ранней почечной дисфункцией после трансплантации почки; (2) Пациенты с хронической почечной недостаточностью; (3) Ранние послеоперационные пациенты после трансплантации печени; (4) Пациенты с низким уровнем альбумина и/или высоким билирубином. В исследовании трансплантации почек у детей было обнаружено, что AUC fMPA является важным фактором, вызывающим побочные эффекты, связанные с ММФ, с повышенным риском лейкопении или инфекции, когда доза превышает 0,4 мг/л.

Микофеноловая кислота (МФК) — природный продукт со значительной фармакологической активностью, первоначально выделенный из грибов. В качестве иммунодепрессанта он широко используется в терапии против отторжения после трансплантации органов, а также проявляет различные биологические активности, такие как противовирусное, противо-опухолевое и противо-воспалительное действие. Открытие МПА можно отнести к концу 19 века, когда ученые начали изучать метаболиты грибов. В 1893 году итальянский учёный Бартоломео Госио во время его изучения впервые выделил из культуральной среды грибов Penicillium вещество с антибактериальной активностью.

Госио обнаружил, что это вещество может ингибировать рост Bacillus anthracis, но из-за ограничений аналитических методов того времени он не смог полностью определить его химическую структуру. Позже было подтверждено, что это вещество является МПА, но из-за того, что исследования Госио не получили широкого распространения, истинными первооткрывателями МПА обычно считаются более поздние исследователи. В начале 20 века с развитием микробиологии и органической химии ученые начали систематически изучать метаболиты грибов.

В 1913 году американские учёные Альсберг и Блэк выделили из питательной среды Penicillium stolonifera кислое вещество и назвали его «микофеноловая кислота», что означает «фенольная кислота, вырабатываемая грибами». Предварительно описали его антибактериальные свойства, но точная их структура пока не определена. Идентификация химической структуры МПА прошла длительный процесс. В 1940-х и 1950-х годах с развитием хроматографической техники и спектроскопического анализа (например, ультрафиолетового, инфракрасного и ядерного магнитного резонанса) ученые получили возможность более точно анализировать структуру сложных природных продуктов.