Эламипретид для инъекций

1. Первичные митохондриальные миопатии (ПММ).
Митохондриальные заболевания — это дефекты энергетического обмена, вызванные мутациями митохондриальной ДНК или ядерной ДНК, с клиническими проявлениями, включая мышечную слабость, непереносимость физических упражнений и дисфункцию многих систем. Эламипретид стал первым препаратом таргетного действия, разработанным для лечения этого типа заболевания за счет повышения эффективности синтеза АТФ.

Ключевые исследования:
Исследование MMPOWER-1/2. Два рандомизированных двойных слепых исследования включали 106 пациентов с ПММ, которые получали подкожные инъекции 40 мг/день в течение 24 недель. Результаты показали, что дистанция 6-минутной ходьбы (6MWD) в группе лечения увеличилась на 24,3 метра (p=0.03) по сравнению с исходным уровнем, тогда как в группе плацебо уменьшилась на 1,5 метра; В то же время показатель утомляемости пациента (FIS) значительно улучшился (p=0.01).

2. Сухая возрастная-дегенерация желтого пятна (сухая ВМД).
Сухая ВМД является основной причиной слепоты у пожилых людей и характеризуется дегенерацией фоторецепторов, вызванной митохондриальной дисфункцией в клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Эламипретид направлен на восстановление энергетического метаболизма в клетках РПЭ путем местной инъекции (интравитреально или субконъюнктивально).

Клинический прогресс:
Исследование ReNEW: глобальное исследование фазы III включало 600 пациентов с географической атрофией (ГА) для оценки эффективности субконъюнктивальной инъекции в дозе 40 мг/неделю. Среднесрочный анализ показал, что годовой темп роста площади остроты зрения в группе лечения был на 22% ниже, чем в группе плацебо (p=0.04), а показатель стабильности остроты зрения с наилучшей коррекцией (BCVA) увеличился на 18%.
Путь действия:
Модели на животных подтвердили, что эламипретид может ингибировать отложение липофусцина в клетках РПЭ, уменьшать накопление продукта активации комплемента C3d и, таким образом, задерживать дегенерацию сетчатки.

1. Структурное ремоделирование митохондрий.
Эламипретид вставляет гидрофобное ароматическое кольцо в фосфолипидный бислой с образованием стабильного комплекса, тем самым:

Поддерживать высокоупорядоченное расположение крист и увеличивать экспозицию активных центров АТФ-синтазы;
Предотвращают выход кардиолипина на внешнюю мембрану митохондрий, ингибируют высвобождение цитохрома С и подавляют каскадную реакцию апоптоза.
2. Регуляция окислительно-восстановительного баланса
Клиренс АФК: Непосредственно нейтрализует супероксид-анионы (O ₂⁻) и перекись водорода (H ₂ O ₂), снижая уровень продукта перекисного окисления липидов МДА;
Активация антиоксидантных ферментов: усиление экспрессии SOD2 и GPx1, что приводит к длительному-защитному эффекту.

1. Направленное связывание кардиолипина.
Основной механизм действияЭламипретид для инъекцийзаключается в его специфическом связывании с ключевым фосфолипидом внутренней мембраны митохондрий — кардиолипином. Фосфолипиды являются основными молекулами, которые поддерживают целостность структуры митохондриальных крист и функцию цепи переноса электронов (ЦПЭ). Их окисление или ремоделирование может привести к нарушению мембранного потенциала митохондрий (Δ PSI m) и ингибированию синтеза АТФ. Эламипретид связывается с головной группой кардиолипина посредством электростатических взаимодействий, образуя стабильный комплекс, который:
Стабильная структура митохондриальной мембраны: предотвращает миграцию кардиолипина из внутренней мембраны во внешнюю при окислительном стрессе и предотвращает чрезмерную активацию митохондриальной аутофагии.
Восстановление мембранного потенциала. В модели ишемического-реперфузионного повреждения эламипретид может восстановить Δ PSI m с 65 % от исходного уровня до 92 %, приближаясь к уровню здоровой ткани.

Подавление перекисного окисления липидов. В клетках пигментного эпителия сетчатки пациентов с сухой возрастной макулярной дегенерацией (сухая ВМД) медикаментозное лечение может снизить накопление 4-гидроксиноненала (4-HNE) на 83%.

3. Изменение энергетического обмена.
Влияние эламипретида на синтез АТФ ткане-специфично:
Скелетные мышцы. У пациентов с BTHS лекарство может повысить уровень АТФ в четырехглавой мышце с исходных 12,3 мкмоль/г до 16,7 мкмоль/г (p=0.03), одновременно снижая концентрацию лактата в сыворотке на 41%.
Кардиомиопатия. Модель сердечной недостаточности у собак показала, что длительное-применение эламипретида может повысить фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с 28 % до 39 % и снизить уровень N--концевого промозгового натрийуретического пептида (NT proBNP) на 57 %.
Почка. В модели ишемии-реперфузионного повреждения на мышах медикаментозное лечение восстановило уровень АТФ в коре почек до 89 % в группе ложной операции, одновременно снизив количество TUNEL-положительных клеток на 62 %.

2. Сухая возрастная-дегенерация желтого пятна (сухая ВМД).
Исследование фазы II (ReCLAIM): данные, опубликованные в 2022 году, показывают:
Эффективность: в группе, принимавшей 40 мг/день, скорость роста площади географической атрофии (ГА) снизилась на 29% (p=0.04), а показатель по опроснику зрительных функций (NEI VFQ-25) улучшился на 12,3 балла (p=0.01).
Безопасность. Не было выявлено существенных различий в частоте нежелательных явлений, связанных с препаратом-, по сравнению с группой плацебо (18% против 15%), при этом только у одного пациента наблюдались легкие аллергические реакции в месте инъекции.
Дизайн фазы III: Основываясь на отзывах FDA, с учетом скорости роста площади ГА в качестве основной конечной точки, мы планируем набрать 1200 пациентов и ожидаем завершить этот процесс к 2026 году.