Сурводутид пептид

Глюкагон и ГПП-1 являются ключевыми гормонами, которые регулируют энергетический баланс и гомеостаз сахара в крови. Глюкагон способствует расходу энергии, активируя рецептор глюкагона (GCGR), тогда как GLP-1 подавляет аппетит и улучшает чувствительность к инсулину, активируя рецептор GLP-1 (GLP-1R). Однако агонисты одиночных рецепторов имеют ограничения при лечении метаболических заболеваний. Например, агонисты GLP-1R (такие как лираглутид, семаглутид) могут эффективно снижать вес и повышать уровень сахара в крови, но их стимулирование расхода энергии ограничено; хотя агонисты GCGR могут увеличивать расход энергии, они могут вызывать повышение уровня сахара в крови. Таким образом, считается, что агонисты двойных рецепторов, которые одновременно активируют как GCGR, так и GLP-1R, потенциально обеспечивают более комплексные метаболические преимущества.

Вдохновением для разработки сурводутида было частично послужило изучение природного гормона оксинтомодулина (OXM). ОХМ представляет собой слабый агонист двойных рецепторов, который может одновременно активировать GCGR и GLP-1R и продемонстрировал эффекты снижения веса и улучшения метаболизма в экспериментах на животных. Однако сродство ОХМ к рецепторам низкое, а период его полураспада короткий, что ограничивает его клиническое применение. На основе этого ученые начали разрабатывать и синтезировать более эффективные и стабильные агонисты двойных рецепторов. Сурводутид является прорывным достижением в этой области.

Молекулярный дизайн сурводутида направлен на преодоление проблем традиционных агонистов двойных рецепторов, а именно на балансировку коэффициента активации GCGR и GLP-1R, чтобы избежать колебаний уровня сахара в крови. Благодаря структурной оптимизации сурводутид разработан как аналог глюкагона, а не аналог ОХМ, при этом соотношение активации GCGR к GLP-1R составляет примерно 1:8 (данные экспериментов in vitro). Такое соотношение гарантирует, что гипогликемический эффект и эффект снижения веса, опосредованный GLP-1R, доминируют, в то время как активация GCGR умеренно увеличивает расход энергии, тем самым поддерживая стабильность уровня сахара в крови при одновременном достижении потери веса.

Кроме того, молекулярная структура сурводутида включает дикарбоксильную группу C18, которая может связываться с альбумином и значительно продлевать период его полувыведения, что позволяет вводить препарат посредством подкожной инъекции один раз в неделю. Это улучшение значительно повышает соблюдение пациентами режима лечения и обеспечивает удобство для долгосрочного-лечения.

В доклинических исследованиях сурводутид продемонстрировал значительный эффект улучшения метаболизма. Эксперименты на животных показали, что сурводутид может снизить потребление пищи, увеличить потребление энергии, эффективно снизить массу тела и улучшить контроль уровня сахара в крови. Более того, сурводутид также оказывал прямое защитное действие на печень, способствуя уменьшению отложения жира в печени и уменьшению фиброза печени, что послужило научной основой для его применения в лечении MASH.

Клиническая разработка сурводутида началась в начале 2020-х годов и быстро перешла на II-этап испытаний. Первое исследование II-этапа проводилось на взрослых с избыточным весом или ожирением без диабета. Результаты показали, что после 46 недель лечения у пациентов в группе сурводутида, принимавшей дозу 4,8 мг, среднее снижение веса составило 18,7% от исходного уровня, а эффект снижения веса зависел от дозы. Кроме того, сурводутид также значительно улучшил метаболические показатели пациентов, такие как окружность талии, уровень глюкозы в крови натощак (ГПН) и гликозилированный гемоглобин (HbA1c).

В области лечения MASH результаты II фазы исследования сурводутида также впечатляют. После 48 недель лечения у 64,5% пациентов с фиброзом стадий F2 и F3 наблюдалось улучшение фиброза печени и не было ухудшения показателей MASH, в то время как в группе плацебо улучшение наблюдалось только на 25,9%. Более того, сурводутид значительно снижал содержание жира в печени и показатель активности неалкогольной жировой болезни печени (NAS) у пациентов, что дополнительно подтверждало его потенциал в лечении MASH.

Благодаря своему инновационному механизму и замечательной эффективности сурводутид получил статус Fast Track от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и поддержку программы приоритетных лекарств (PRIME) от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA). В настоящее время сурводутид проходит несколько клинических испытаний фазы III для дальнейшей оценки его долгосрочной-эффективности и безопасности при ожирении, MASH и других метаболических заболеваниях.