Абалопаратид, также известный как терлипид, в чистом виде выглядит как белый или почти белый порошок и представляет собой синтетический пептидный препарат. Абапатид состоит из 34 аминокислотных остатков, имеет молекулярную формулу C174H300N56O49, CAS 247062-33-5 и молекулярную массу примерно 3478 Дальтон. Его аминокислотная последовательность следующая: H-Ser Val Ser Ser Ser Ser Glu Ile Xaa Gln Gly Chr Leu Eu Glu Lys Gln Gln Asp Al Gly Ser Asn The He His Leu Lys Asp Eu Gly OH. Растворимость в воде относительно низкая, но может иметь определенную растворимость в органических растворителях, таких как метанол и этанол. Кроме того, абапатид относительно стабилен в кислых условиях, поэтому в качестве основания обычно используют уксусную кислоту. Его аминокислотная последовательность содержит несколько хиральных центров, поэтому может быть несколько стереоизомеров. Он кислый со значением pKa 6,0. В кислой среде его аминогруппы протонируются, что делает его более растворимым в воде. Сам по себе он не является поверхностно-активным веществом, но обладает мембранозависимой активностью, которая может взаимодействовать с клеточной мембраной и регулировать функцию клетки. Следует подчеркнуть, что вещество является химическим веществом, и его химические и физические свойства могут изменяться в зависимости от таких факторов, как лекарственная форма препарата, процесс производства, условия хранения и т. д. Поэтому при практическом применении следует строго соблюдать процедуры химических экспериментов, чтобы обеспечить безопасное и эффективное использование.
|
Индивидуальные крышки и пробки для бутылок:
|
|
Физические и химические свойства
Это лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета с молекулярной массой примерно 3960 Да. Он растворим в воде или физиологическом растворе, образуя прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета. Лиофилизированный порошок стабилен при температуре 2 - 8, но чувствителен к свету и его необходимо хранить в темном месте. Коммерческий состав (такой как Tymlos®) представляет собой стерильный раствор в предварительно -наполненном шприц-ручке со значением pH примерно 5.0 - 6.0 и содержит бензиловый спирт в качестве консерванта.
Фармакологические характеристики
Будучи селективным агонистом рецептора ПТГ1, он значительно способствует костеобразованию при периодическом применении, увеличивает плотность костной ткани и снижает риск переломов позвонков и не-позвоночных переломов. По сравнению с терипаратидом он имеет меньший риск гиперкальциемии. Клинические исследования показали, что ежедневная подкожная инъекция 80 мкг может увеличить плотность поясничной кости на 9,2% в течение 18 месяцев.
Сертифицированный сертификат подлинности порошка абалопаратида
Новые механистические идеи: за пределами формирования костей
Модуляция костной микроархитектуры
Хотя анаболическое воздействие абалопаратида на трабекулярную кость хорошо известно-, новые исследования подчеркивают его влияние на кортикальный слой кости, что имеет решающее значение для профилактики переломов бедра. 2023 годЖурнал исследований костей и минераловисследование с использованием периферической количественной компьютерной томографии высокого-разрешения (HR-pQCT) продемонстрировало, что абалопаратид увеличивает толщину коры и уменьшает пористость более эффективно, чем терипаратид, что потенциально объясняет его превосходное снижение риска внепозвоночных переломов (исследование ACTIVE: 43% против терипаратида 39%).
Противо-воспалительные и противо-окислительные свойства
Хроническое воспаление и окислительный стресс ускоряют потерю костной массы при остеопорозе. Доклинические модели показывают, что абалопаратид может смягчать эти процессы за счет подавления провоспалительных цитокинов (например, TNF-, IL-6) и усиления антиоксидантных ферментов (например, супероксиддисмутазы). 2022 годМеждународный остеопорозИсследование показало, что у мышей, получавших абалопаратид-, наблюдалось снижение остеокластогенеза и повышенная активность остеобластов в моделях воспалительной потери костной массы, что указывает на более широкое терапевтическое применение, помимо возрастного-остеопоза.
Синергия с передачей сигналов Wnt/-катенина
Путь Wnt/-катенин имеет решающее значение для дифференцировки остеобластов. Абалопаратид, по-видимому, усиливает активность лигандов Wnt (например, Wnt10b) и ингибирует склеростин, антагонист Wnt, тем самым усиливая костеобразование. Этот двойной механизм-активация PTH1R и модуляция пути Wnt-может объяснить быстрый прирост МПК по сравнению с терипаратидом, у которого отсутствуют прямые взаимодействия с Wnt.
 |
 |
 |
Ниже будут подробно описаны эти этапы и соответствующие им химические уравнения.
Приобретение целевых генов: Метод химического синтеза: если последовательность гена абапатида известна, целевой ген можно синтезировать посредством твердофазного синтеза пептидной цепи или жидкофазного синтеза пептидной цепи. В этих методах в качестве сырья обычно используются активированные аминокислоты, которые соединяются посредством серии реакций конденсации с образованием пептидных цепей. Обычные агенты конденсации включают аминокислоты, защищенные Boc, и аминокислоты, защищенные Fmoc.
Метод клонирования генов. Если последовательность гена абапамида неизвестна, гены можно извлечь из организмов, содержащих абапамид, с помощью технологии клонирования генов. Этот процесс обычно включает такие этапы, как выделение гена, очистка и ПЦР-амплификация.
Построение вектора экспрессии:Создание плазмидного вектора: вставка гена абапатида в плазмидные векторы, обычно используемые плазмидные векторы включают серию pET и т. д. Этот процесс включает в себя эндонуклеазы рестрикции, разрезающие целевой ген и плазмидный вектор, а также ДНК-лигазы, соединяющие целевой ген с плазмидным вектором.
Создание вирусных векторов. Для клеток млекопитающих необходимо создать соответствующие вирусные векторы, такие как ретровирусные векторы или аденовирусные векторы, чтобы эффективно ввести ген абапенетина в клетки.
Трансфекция клеток-хозяев: Трансфекция прокариотических клеток: Перенесите сконструированный вектор экспрессии в прокариотические клетки, такие как E. coli. Общие методы трансфекции включают электропорацию и трансфекцию липосом. После трансфекции клетки необходимо культивировать в выбранной культуральной среде для скрининга стабильных экспрессирующих клонов.
Трансфекция эукариотических клеток. В случае клеток млекопитающих вирусные векторы можно вводить в клетки с использованием таких методов, как совместное осаждение фосфатом кальция, электропорация или трансфекция липосом. После трансфекции клетки необходимо культивировать в подходящих условиях, чтобы облегчить экспрессию целевого белка.
Экспрессия и очистка белков:Индуцированная экспрессия: после успешной трансфекции целевого гена в клетки-хозяева необходимо добавить индукторы, такие как IPTG (для Escherichia coli) или вирусная инфекция (для клеток млекопитающих), чтобы индуцировать экспрессию целевого белка. После индукции экспрессии целевой белок в клетке-хозяине образует тельца включения или секретируется во внеклеточную жидкость вместе с гетеропротеинами.
Разделение и очистка: используйте различные технологии разделения и очистки, такие как центрифугирование, фильтрация, аффинная хроматография, гель-фильтрационная хроматография и ультрафильтрация, для выделения и очистки целевого белка из телец включения или внеклеточной жидкости. В этом процессе может потребоваться сочетание нескольких методов для получения абапатида высокой-чистоты.
Ренатурация: в процессе разделения и очистки абапатид может образовывать нерастворимые тельца включения. Поэтому после получения абапатида высокой-чистоты необходимо провести операцию рефолдинга в
Показания: Лечение остеопороза и снижение риска переломов.
Функция ts в клиническом применении проявляется как:
Снижение риска переломов позвонков и не-позвоночных переломов
Клиническое исследование III фазы (ACTIVE) с участием 2463 женщин в постменопаузе с остеопорозом показало, что после ежедневных подкожных инъекций 80 мкг абалопаратида в течение 18 месяцев частота новых переломов позвонков снизилась на 73 % по сравнению с группой плацебо, а частота переломов не-позвонков снизилась на 43 %.
У японских пациенток с остеопорозом в постменопаузе после 78 недель лечения абалопаратидом плотность костей поясничного отдела позвоночника, всего тазобедренного сустава и шейки бедренной кости увеличилась на 12,5%, 4,3% и 4,3% соответственно, и новых переломов позвонков не произошло.
Улучшение маркеров костного метаболизма
В период лечения уровень N-концевого пропептида проколлагена I типа (PINP, маркер костеобразования) в сыворотке крови значительно увеличивался, достигая до 140% от исходного уровня, и оставался выше исходного уровня на 25% через 18 месяцев лечения.
Уровень карбокси-концевого-сшитого пептида коллагена I типа в сыворотке крови (СТХ, маркер резорбции кости) кратковременно повышался на ранней стадии лечения, а затем постепенно снижался, что указывает на то, что абалопаратид оказывает слабое стимулирующее воздействие на резорбцию кости и имеет тенденцию к балансу с течением времени.
Новые механистические идеи: за пределами формирования костей
Модуляция костной микроархитектуры
Хотя анаболическое воздействие абалопаратида на трабекулярную кость хорошо известно-, новые исследования подчеркивают его влияние на кортикальный слой кости, что имеет решающее значение для профилактики переломов бедра. 2023 годЖурнал исследований костей и минераловисследование с использованием периферической количественной компьютерной томографии высокого-разрешения (HR-pQCT) продемонстрировало, что абалопаратид увеличивает толщину коры и уменьшает пористость более эффективно, чем терипаратид, что потенциально объясняет его превосходное снижение риска внепозвоночных переломов (исследование ACTIVE: 43% против терипаратида 39%).
Противо-воспалительные и противо-окислительные свойства
Хроническое воспаление и окислительный стресс ускоряют потерю костной массы при остеопорозе. Доклинические модели показывают, что абалопаратид может смягчать эти процессы за счет подавления провоспалительных цитокинов (например, TNF-, IL-6) и усиления антиоксидантных ферментов (например, супероксиддисмутазы). 2022 годМеждународный остеопорозИсследование показало, что у мышей, получавших абалопаратид-, наблюдалось снижение остеокластогенеза и повышенная активность остеобластов в моделях воспалительной потери костной массы, что указывает на более широкое терапевтическое применение, помимо возрастного-остеопоза.
Синергия с передачей сигналов Wnt/-катенина
Путь Wnt/-катенин имеет решающее значение для дифференцировки остеобластов. Абалопаратид, по-видимому, усиливает активность лигандов Wnt (например, Wnt10b) и ингибирует склеростин, антагонист Wnt, тем самым усиливая костеобразование. Этот двойной механизм-активация PTH1R и модуляция пути Wnt-может объяснить быстрый прирост МПК по сравнению с терипаратидом, у которого отсутствуют прямые взаимодействия с Wnt.
Он представляет собой значительный прогресс в терапии остеопороза, предлагая беспрецедентное уменьшение переломов и улучшение плотности костей с благоприятным профилем безопасности по сравнению с терипаратидом. Его селективное связывание с рецептором ПТГ1 сводит к минимуму риск гиперкальциемии, а предел его 18-месячного лечения уравновешивает эффективность с осторожностью в отношении проблем с остеосаркомой.
Для женщин в постменопаузе с высоким-риском это вариант трансформации, особенно когда антирезорбтивные средства неэффективны или противопоказаны. Однако его высокая стоимость и необходимость инъекций ограничивают широкое использование, подчеркивая необходимость постоянных исследований пероральных препаратов и расширения показаний.
Часто задаваемые вопросы
В чем разница между терипаратидом и абалопаратидом?
+
-
Абалопаратид (ABL) и терипаратид (TPTD) являются аналогами паратиреоидного гормона (ПТГ) при остеопорозе, оба стимулируют костеобразование, но ABL демонстрирует более сильные эффекты, более значительно увеличивая минеральную плотность костной ткани (МПК) в области бедра и шеи, более эффективно снижая риск переломов (особенно бедра / непозвоночных) и вызывая меньшую гиперкальциемию благодаря своему особому профилю связывания с рецепторами, благоприятствуя формированию кости, а не путям резорбции. ABL по-разному связывается с рецептором ПТГ, что приводит к меньшему вовлечению бета-аррестина и снижению уровня кальция, что делает его более ориентированным на "костестроение" агентом, чем TPTD, который оказывает более сбалансированный эффект на обмен костной ткани.
Это лучше, чем алендроновая кислота?
+
-
Первоначальное лечение с помощьюабалопаратид может привести к более значительному снижению частоты переломов позвонков по сравнению с алендронатом у женщин в постменопаузе с остеопорозом.
Какой новый препарат восстанавливает кость?
+
-
ЭВЕНИТИ – это единственный-в--вид лечения остеопороза-первый и единственный, который работает в обе стороны, создавая новую кость и помогая замедлить потерю костной массы. Спросите своего врача, пришло ли время начать наращивать новую кость с помощью EVENITY.
горячая этикетка : абалопаратид cas 247062-33-5, поставщики, производители, завод, опт, купить, цена, оптом, продажа