RU58841 Порошок CAS 154992-24-2

Основной механизм действия заключается в конкурентном связывании AR в волосяных фолликулах с дигидротестостероном (ДГТ), тем самым блокируя передачу сигналов андрогенов. В организме человека тестостерон превращается в более активный ДГТ под действием редуктазы 5 -. Сродство между ДГТ и АР в 2-3 раза выше, чем у тестостерона, что позволяет ДГТ более эффективно связываться с АР и запускать ряд реакций, которые приводят к миниатюризации волосяных фолликулов, что становится ключевым фактором андрогенной алопеции.

Молекулярная структура уникальна и содержит трифторметилфенилнитрильные группы. Эта уникальная структура позволяет ему образовывать стабильные комплексы с лиганд-связывающим доменом (LBD) AR. Его константа связывания (значение Ki) намного ниже, чем у ДГТ, а это означает, что он имеет значительное преимущество в конкуренции за связывание с AR. Он может преимущественно занимать рецепторный участок, предотвращать связывание ДГТ с АР и эффективно блокировать передачу сигналов андрогенов.

Эксперименты, проведенные на линии клеток рака простаты (PC3), имеют важное справочное значение. Рост клеток рака простаты тесно связан с передачей сигналов андрогенов. В этом эксперименте добавление 100 нМ RU 58841 полностью ингибировало DHT-индуцированную ядерную транслокацию AR и экспрессию последующих генов (таких как PSA и NKX3.1). Ядерная транслокация AR является ключевым этапом передачи сигналов андрогенов, а экспрессия нижестоящих генов связана с физиологическими процессами, такими как пролиферация и дифференцировка клеток. Этот экспериментальный результат полностью демонстрирует эффективное блокирующее действие RU 58841 на передачу сигналов андрогенов на клеточном уровне.

Трансплантация модели головы человека, облысевшей от выпадения волос, голым мышам является важным инструментом для изучения препаратов для лечения выпадения волос. В этой модели доля периода роста волосяных фолликулов в группе лечения увеличилась на 40% по сравнению с контрольной группой, а длина волос увеличилась на 35%. Это указывает на то, что RU 58841 может улучшать статус роста волосяных фолликулов на общем тканевом уровне, стимулировать рост волос и дополнительно подтверждать его терапевтический потенциал при андрогенной алопеции.

После связывания с AR ДГТ активирует ряд сигнальных путей, что приводит к дифференцировке стволовых клеток волосяного фолликула в кератиноциты, что в конечном итоге приводит к неблагоприятным последствиям, таким как атрофия волосяного фолликула и сокращение периода роста. А блокируя сигналы AR, он может обратить вспять этот неблагоприятный процесс, который проявляется в следующих аспектах:

Удлиненный период роста. Цикл роста волосяных фолликулов включает период роста, период регрессии и период покоя. У больных андрогенетической алопецией укорачивается период роста волосяных фолликулов, что приводит к постепенному истончению и укорочению волос. Он может способствовать переходу волосяных фолликулов из фазы покоя (телоген) в фазу роста (анаген), увеличивать долю волосяных фолликулов в фазе роста и давать волосяным фолликулам больше времени для роста и развития, тем самым уменьшая выпадение волос.

Модель короткохвостой макаки имеет определенное сходство с человеком с точки зрения структуры волос и цикла роста, что делает ее идеальной животной моделью для изучения лечения выпадения волос. В этой модели через 6 месяцев местного применения 5% раствора RU 58841 густота волос увеличилась на 103%, а диаметр волос увеличился на 26%, причем эффект был лучше, чем у финастерида (увеличение густоты на 88%, увеличение диаметра на 12%). Этот результат не только демонстрирует эффективность RU 58841 в стимулировании роста волос и увеличении диаметра волос, но и демонстрирует его преимущества перед традиционным препаратом финастеридом.

Эксперимент на обезьянах. Обезьяны тесно связаны с людьми с точки зрения физиологической структуры и метаболизма и являются важной моделью животных для изучения безопасности лекарств. В эксперименте на обезьянах после постоянного местного применения 5% RU 58841 в течение 6 мес только в 2 случаях были обнаружены следовые количества препарата (10-20 нг/мл) в плазме, которые полностью выводятся через 6 мес. Этот результат указывает на то, что системная абсорбция в организме обезьяны очень незначительна и ее можно своевременно вывести без накопления токсичности в организме.

Испытание на людях: Клиническое исследование фазы II, проведенное ProStrakan (120 пациентов с АГА), имеет значительное клиническое значение. В этом эксперименте, после 6 месяцев местного применения, не было значительных изменений в уровнях тестостерона и ДГТ в сыворотке крови, а частота нежелательных явлений, связанных с сексуальной функцией, не отличалась от таковой в группе плацебо. Это еще раз демонстрирует его безопасность при применении на людях, поскольку он может оказывать терапевтический эффект при андрогенной алопеции, не влияя на системные уровни андрогенов и сексуальную функцию.