Порошок тофацитиниба, чья молекулярная формула составляет C16H20N6O, молекулярная масса составляет 312,38 г/моль, CAS 477600 - 75 - 2. Это белое и не совсем белое твердое вещество, обычно в виде порошка или кристалла, и не имеет очевидного запаха или вкуса. Это липофильное соединение, которое можно растворить в различных органических растворителях, таких как диметилсульфоксид, метанол, этанол, толуол и ацетон. Это молекула с хиральным центром и существует как два стереоизомеры. Его оптическое вращение составляет -90 градусов (C =1, метанол), который принадлежит к левому веществу. является новым, перорально вводимым соединением малого молекулы для лечения ревматоидного артрита (RA) и других аутоиммунных заболеваний, таких как язвенной колит и псориаз. Это ингибитор януса киназы (JAK), который блокирует множественные сигнальные пути в клетках, снижая воспаление и гиперактивную иммунную систему.
|
|
|
Тофацитиниб, также известный как таблетки цитрата тофацитиниба или тофацитиниб, представляет собой ингибитор пероральной янус -киназы (JAK), который оказывает анти - воспалительное и иммуномодулирующее действие, ингибируя jak - сигнализационные пути и блокирующие сигнальные цифлисты.
Фон лечения:
Ревматоидный артрит представляет собой хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалительной пролиферацией синовиальной ткани и прогрессирующим разрушением суставного хряща.
Сигнальный путь jak - высоко экспрессируется в синовиальной ткани пациентов с РА и играет важную роль в патогенезе РА.
Терапевтический эффект:
Тофацитиниб ингибирует фосфорилирование JAK, предотвращает фосфорилирование STAT, уменьшает синтез воспалительных цитокинов в нижнем потоке и блокирует синтез и секрецию различных цитокинов, таких как IL- 2, IL-6, IL-7, IL-17, IL-21, IFN-ир.
Ингибируйте CD 4+ пролиферацию Т -клеток и рекрутирование других воспалительных клеток, облегчает синовиальное воспаление и повреждение суставов у пациентов с РА и улучшить клинические симптомы.
Клиническое исследование:
Многочисленные клинические испытания подтвердили эффективность и безопасность тофацитиниба при лечении РА.
В клиническом испытании 6 {6} месяц 610 пациентов с РА, которые плохо реагировали на анти -ревматические препараты (DMARD) получали тофацитиниб (5 мг или 10 мг, перорально, два раза в день) или плацебо в течение 3 месяцев, за которым следует лечение тофацитинибом. Результаты показали, что после лечения тофацитинибом оценка индекса индекса инвалидности по оценке оценки здоровья (HAQ-DI) значительно улучшилась, уровень ответов ACR20 значительно увеличился, а оценка активности заболевания значительно улучшилась.
В 12-м месячном многоцентроре, рандомизированном многоцентровом, рандомизированном многоцентровом многоцентровом многоцентровом клиническом исследовании с участием в общей сложности плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых участвовали 20 внутренних больниц, в общей сложности 792 пациента с активным RA от умеренного до тяжелой степени, которые не реагировали на лечение DMARDS, были случайным образом разделены на три группы, и дали TofaCitinib 5MG, 10 мг, и позиционитивно.
Результаты эксперимента показали, чтопорошок тофацитинибаможет значительно улучшить состояние активных пациентов с РА, которые плохо отвечают на лечение DMARD, увеличивают частоту ответа ACR20, а при увеличении дозы время увеличения уровня ответа ACR70 увеличивается.
План лекарств:
Рекомендуемая дозировка для взрослых обычно составляет 5 миллиграмм два раза в день. В зависимости от ответа и допуска условия дозировка иногда может быть скорректирована.
Тофацитиниб может быть взят до или после приема пищи, и его существенно не затрагивают пищу.
Псориатический артрит (PSA)
Фон лечения:
Псориатический артрит представляет собой хроническое воспалительное заболевание, опосредованное иммунным дисбалансом на много генов генетического фона, характеризующегося инфильтрацией воспалительных клеток, таких как Т -клетки, дендритные клетки, макрофаги, природные клетки -киллеры и нейтрофилы.
Pro - воспалительный цитокин IL-15 высоко экспрессируется в пораженных областях псориаза и может вызвать выработку антипоптотических кератиноцитов.
Терапевтический эффект:
Тофацитиниб, как ингибитор JAK, может дополнительно ингибировать производство различных цитокинов, включая IL - 15, блокируя сигнальный путь JAK-Stat, играя важную роль в облегчении псориаза.
Клиническое исследование:
В настоящее время два из пяти клинических испытаний тофацитиниба III фазы были успешными у взрослых пациентов с тяжелой хронической бляшкой псориазом. По сравнению с контрольной группой доля пациентов в группе тофацитиниба, которые достигли 75% снижения области псориаза и индекса тяжести (PASI), и реакция «очищенного» или «почти очищенного» на индекс глобальной оценки врачей (PGA) значительно увеличивался, что указывает на то, что тофацитиниб значительно преодолел состояние пациентов с псориазотиз.
План лекарств:
Рекомендуемая дозировка ревматоидного артрита одинакова, которая составляет 5 миллиграммов два раза в день.
Язвенный колит (UC)
Фон лечения:
Язвенный колит - это хроническое не - специфическое воспалительное заболевание, влияющее на кишечник, и его патогенез не до конца понят. В настоящее время считается, что это связано с множественными факторами, такими как генетика, окружающая среда, микробные инфекции и иммунитет, среди которых иммунологические механизмы играют важную роль в патогенезе UC.
Терапевтический эффект:
Многочисленные результаты исследований показали, что сигнальные пути jak1, jak3 и jak - играют важную роль в возникновении и развитии UC. Тофацитиниб уменьшает воспаление кишечника, облегчает такие симптомы, как диарея, боль в животе и ректальное кровотечение, ингибируя эти пути.
Клиническое исследование:
В клиническом исследовании II фазы II в неделе II в неделе, пациентов с УФ -ОС от средней до тяжелой степени лечили тофацитинибом, а группа лечения показала лучшую клиническую реакцию, клиническую ремиссию и репарацию слизистой оболочки кишечника, чем в контрольной группе. Концентрации C-реактивного белка (CRP) и фекального кальпротектина были значительно снижены по сравнению с контрольной группой.
План лекарств:
Первоначальная доза может составлять 10 миллиграммов два раза в день в течение 8 недель и может быть скорректирована до 5 миллиграммов два раза в день в качестве поддерживающей терапии на основе ответа на лечение.
Другие заболевания
Болезнь Крона (CD):
Тофацитиниб также использовался в клинических испытаниях для лечения болезни Крона, и показал некоторую эффективность. Это может облегчить симптомы заболевания и улучшить качество жизни пациентов, подавляя воспалительные реакции.
В 4-недельном клиническом исследовании фазы II пациенты с CD средней до тяжелой степени обрабатывали тофацитинибом и по сравнению с контрольной группой концентрации CRP и фекального кальпектина в группе лечения тофацитиниба были значительно снижены.
Очаговая алопеция:
Некоторые маленькие клинические исследования- показали, что тофацитиниб может обладать определенной эффективностью при лечении алопеции Areata. Это может способствовать регенерации волос и улучшить симптомы пациентов с алопеции Areata.
Механизм действия тофацитиниба при лечении алопеции ареата может быть связан с его ингибированием сигнального пути JAK. Сигнальный путь JAK также играет роль в росте и развитии волос.
Ингибируя джак -киназу, тофацитиниб может регулировать рост и дифференцировку клеток волосяных фолликулов, способствуя регенерации волос.
Анкилозирующий спондилит (AS):
Тофацитиниб подходит для взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом, особенно тех, кто плохо реагирует на адекватное лечение нестероидным анти - воспалительных препаратов (НПВП).
Исследования показали, что оценки активности МРТ могут значительно снизить воспаление позвоночника (например, воспаление тела позвонка и задние боковые элементы). Небольшое - Клиническое исследование шкалы наблюдалось, что после 12 недель лечения степень воспаления в крестцово -подвздошном суставе может быть эффективно улучшена (оценена по оценке SPARCC).
Однако в настоящее время указание не было официально утверждено органами по регулированию наркотиков в материке Китая, и в соответствии с ситуацией пациента необходимо оценить конкретное применение.
Порошок тофацитиниба, также известный как CP-690,550, является новым пероральным ингибитором малой молекулы JAK, указанным для лечения ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Различные синтетические методы тофацитиниба будут подробно введены ниже.
Синтетический метод один: синтез фавипиравира:
В первом синтетическом методе тофацитиниба используется фавипиравир в качестве сырья, который преобразуется в целевой составной тофацитиниб через многоуровневую реакцию-. Основные шаги заключаются в следующем:
1. Во -первых, Favipiravir реагирует с Tert - butylcloroformate, чтобы генерировать Favipiravir tert - butylarbamate.
2. Приведенный выше продукт сводится к соответствующему спирту и дополнительно защищено для генерации терпиризин-4-ил ацетамида.
3. Используя медь в качестве катализатора, атом азота вышеуказанного продукта заменяется бромацетоном для образования 3 - (2-хлорацетил) -1- (терпиразин-4-ил) -4- (6-бром-1H-бензимидазол-5-yl).
4. Благодаря восстановлению, снятию и другим реакциям тофацитиниб наконец готовится.
Общий выход этого синтетического метода немного ниже, и он должен использовать менее экологически чистые органические растворители, поэтому его больше не рекомендуется.
Синтетический метод второй: Синтез первичного амина:
В синтезе первичного амина, во-первых, 3- (первичный амин) -1- (бензимидазол-5-ил) -4- (хлоро) пиперидин синтезируется посредством реакции первичного аммиака и бензимидазола-5-яй-пиридин. Затем соединение дегалогенируется нагреванием для генерации тофацитиниба целевого продукта.
Синтетический метод три: Синтез метода эпоксидного соединения:
В синтезе эпоксидных соединений, которые легко реализовать большую масштабную продукцию-, сначала используется метил изотиоцианат для преобразования бензимидазола - 5-карбальдегида в соответствующее изотициановое соединение. Затем продукт эпоксидизируется с 3-хлор-1- (бензимидазол-5-ил) -4- (триметилсилилокси) пиперидина, а затем деметилированный, дезаживаемый, открытие кольца эпоксиамина и другие шаги реакции, наконец, продуцируют тофацитиниб.
Синтетический метод четыре: синтез редуцирующей связи:
Синтез редуцирующей связи в основном включает в себя две части, а именно связывание березы и сцепление. Конкретные шаги следующие:
1. Во-первых, преобразовать бензимидазол - 5-карбоновая кислота в бензимидазол-5-ол с использованием таких реагентов, как фенол/натрий песок (Nah) или бромобензол/изопропипиллит (i-buli).
2. Реакция связывания березы приведенного выше продукта с хлорацетоном с образованием 3- (бензимидазол-5-ил) -1,3-пропандиол.
3. Используя PDCL2, трифенилфосфин и другие реагенты, выполняют реакцию связи с приведенным выше продуктом и другим ароматическим соединением (например, 2,6-дихлорбензальдегид), чтобы получить соединение предшественника тофацитиниба.
4. После восстановления, снятия защиты и других стадий реакции тофацитиниб наконец -то получали.
Вышеуказанные четыре метода были проверены, среди которых метод первичного амина, метод эпоксидного соединения и метод восстановительного сочетания относительно зрелые и легко достичь крупных масштабных производства- и являются основными методами для текущего промышленного тофацитиниба тофацитиниба.
|
Химическая формула |
C16H20N6O |
|
Точная масса |
312 |
|
Молекулярный вес |
312 |
|
m/z |
312 (100.0%), 313 (17.3%), 313 (2.2%), 314 (1.4%) |
|
Элементный анализ |
C, 61.52; H, 6.45; N, 26.90; O, 5.12 |
Химическое название тофацитиниба составляет (3R, 4r) - 4-метил-3- (метил (7H-пирроло [2,3-D] пиримидин-4-ил) амино) паперидин-1-карбоксилат, его молекулярная формула является C16H20N6O, молекулярный вес. Это означает, что тофацитиниб состоит из 16 атомов углерода, 20 атомов водорода, 6 атомов азота и 1 атом кислорода.
Молекулярная структура тофацитиниба показана на рисунке ниже:
Из структуры можно увидеть, что тофацитиниб состоит из двух основных структурных единиц: кольцо карбазола и пирролопиримидиновое кольцо. Метиламино группа и карбоксилатная группа прикреплены к кольцу карбазола, которое может реагировать с другими соединениями через фрагмент карбоновой кислоты. Метитилпуриновое кольцо и триметилпропиламино группируются с пирролопиримидиновым кольцом, которое можно объединить с другими лигандами. Метиламиногруппа между карбазолом и пирролопиримидином составляет основную структуруПорошок тофацитиниба.
Тофацитиниб является новым пероральным ингибитором малой молекулы для лечения различных аутоиммунных заболеваний. В этой статье будет подробно описать историю открытий тофацитиниба.
1. Джакс и Джак Сигнальный путь:
Прежде чем углубляться в процесс обнаружения тофацитиниба, нам нужно понять сигнальный путь Jaks и Jak.
Jaks (Janus Kinases) представляют собой класс сигнальных белков, которые играют ключевую роль в апоптозе, росте и дифференцировке клеток. Они способствуют передаче клеточных сигналов путем связывания со специфическими рецепторами клеточной мембраны. В частности, JAKS регулируют специфические нижестоящие мишени, такие как статистика (сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции), посредством активности тирозинкиназы, тем самым влияя на экспрессию генов и функцию клеток.
Сигнальный путь JAK влияет на здоровье человека и болезни. В нормальных условиях они обеспечивают иммунную защиту и способствуют пролиферации и дифференцировке клеток. Однако при некоторых заболеваниях JAK и соответствующие рецепторные факторы являются аномально активированы, что запускает побочные реакции, такие как аутоиммунные заболевания, рак и воспалительные реакции.
Поэтому ингибиторы JAKS стали исследовательской точкой. Они могут контролировать аутоиммунный ответ и развитие заболеваний, вмешиваясь в сигнальный путь JAK, уменьшить токсические побочные эффекты и получить лучшие терапевтические эффекты.
2. Процесс обнаружения тофацитиниба:
Тофацитиниб был первоначально обнаружен исследователями в Pfizer. Первоначально они сосредоточились на JAK3 и его сигнальном пути, потому что JAK3, как регулятор клеточного иммунитета, играет ключевую роль в пролиферации, дифференцировке и функции Т -клеток, В -клеток и NK -клеток.
В 2006 году исследователи из Pfizer начали фармакологический скрининг некоторых селективных ингибиторов JAK3 и, наконец, идентифицировали тофацитиниб в качестве кандидата для препарата для ингибиторов JAK3. Однако более поздние результаты показали, что тофацитиниб может влиять на сигнальные пути Jak1 и Jak2 в дополнение к ингибированию Jak3.
В 2012 году FDA одобрило тофацитиниб как пероральный препарат для лечения ревматоидного артрита. С тех пор тофацитиниб был дополнительно изучен и обнаружил, что он также имеет хорошие терапевтические эффекты при других аутоиммунных заболеваниях.
3. Фармакологические свойства тофацитиниба:
Порошок тофацитинибаимеет множественные фармакологические свойства и является перорально вводимым ингибитором JAK с малой молекулой.
Во -первых, тофацитиниб является селективным: он в первую очередь ингибирует Jak1 и Jak3 и менее избирательен для Jak2. Эта селективность может снизить нежелательные токсичные побочные эффекты, которые мешают путям Jak2, такими как тромбоциты и эритропоэз.
Во -вторых, тофацитиниб можно принять перорально: тофацитиниб - это оральное соединение с малой молекул, которое легко использовать и принимать. Он растворим и обладает хорошей биодоступностью, может быть быстро поглощен и образует активные метаболиты в организме.
В -третьих, тофацитиниб имеет широкий спектр показаний: тофацитиниб, как было доказано, оказывает хорошее терапевтическое действие при различных аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, псориаз, язвенной колит и ювенильный артрит. Это может повлиять на реакцию иммунной системы и уменьшить симптомы соответствующих заболеваний, контролируя сигнальный путь JAK.
горячая этикетка : Тофацитиниб порошок CAS 477600-75-2, поставщики, производители, фабрика, оптовая, покупка, цена, объем, на продажу