Порошок цитрата тадалафила(основной компонент тадалафил), серый-белый кристаллический порошок, часто имеет две характеристики: порошок тадалафила и нерасфасованный порошок тадалафила. Это селективный и обратимый ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (CGMP)-специфической фосфодиэстеразы 5 (PDE5). Когда сексуальная стимуляция приводит к локальному высвобождению оксида азота, ФДЭ5 ингибируется тадалафилом, который повышает уровень цГМФ в губке полового члена, что приводит к расслаблению гладких мышц, притоку крови в ткани полового члена и эрекции, например, при бесполой стимуляции. Крупнейшим рынком необработанного порошка тадалафила является в основном УАС.
|
Химическая формула |
C28H27N3O11 |
|
Точная масса |
581 |
|
Молекулярный вес |
582 |
|
m/z |
581 (100.0%), 582 (30.3%), 583 (2.7%), 583 (2.3%), 583 (1.7%), 582 (1.1%) |
|
Элементный анализ |
C, 57.83; H, 4.68; N, 7.23; O, 30.26 |
|
Морфологический |
пудра |
|
Цвет |
от белого до бежевого |
|
Температура плавления |
298-300 градусов С |
|
Точка кипения |
679,1 ± 55,0 градусов (прогнозируется) |
|
Плотность |
1,51±0,1 г/см3 (прогнозировано) |
|
Условия хранения |
Герметизация в сухом состоянии, 2 – 8 градусов. |
|
растворимость |
растворим 20 мг/мл |
|
Коэффициент кислотности (pKa) |
16,68 ± 0,40 (прогнозировано) |
|
точка возгорания |
2 степень |
Оптическая активность [ ] / D + 68 до + 78 степени, c=1 в хлороформе-d, предупреждающее слово Опасно, описание опасности H225-H302 + H312 + H332-H319-H315-H335, маркировка опасности F, Xn, категория опасности код 11-20/21/22-36, Инструкции по безопасности 16-36/37, WGK Germany 3, RTECS UQ4431050
Мы являемся поставщикомПорошок цитрата тадалафила.
Примечание: BLOOM TECH (с 2008 г.), ACHIEVE CHEM-TECH является нашей дочерней компанией.
Этапы синтеза тадалафила из D-триптофана и соединения формулы 1 следующие:
Во-первых
Проведите реакцию D-триптофана и формулы 1 с щелочным реагентом (например, раствором метана натрия). Это приведет к депротонированию карбоксильных групп в D-триптофане и образованию соответствующих отрицательных ионов.
Химическое уравнение: C11H12N2O2+НаЧ3→ D триптофан-анион+CH3На
Следующий
Образующиеся отрицательные ионы D-триптофана вступают в реакцию с активным электрофильным реагентом, таким как карбен или хлорид нитрита. Этот шаг называется устранением Коупа. На этом этапе один атом водорода в отрицательном ионе будет заменен электрофильным реагентом, образуя промежуточное соединение.
Химическое уравнение: D триптофан-анион+CH2=C=O → промежуточный
Три
Перейдите к следующему этапу реакции, взаимодействуя с промежуточным продуктом с другим электрофильным реагентом (таким как бензилмагнийбромид) с образованием предшественника целевого продукта.
Химическое уравнение: Промежуточный+CH2PhMgBr → Прекурсор тадалафила
Окончательно,
С предшественником тадалафила была проведена серия реакций защиты/снятия защиты с получением конечного соединения тадалафила. Эти шаги включают защиту гидроксильных групп (с использованием защитных групп, таких как триметилсилил), защиту аминогрупп (с использованием защитных групп, таких как п-метоксифенилметил) и снятие защиты с карбоксильных групп (с использованием агентов щелочного гидролиза).
Наконец, после серии химических реакций и стадий защиты/снятия защиты D-триптофан и формула 1 могут быть преобразованы в тадалафил с получением целевого продукта.
Источник неорганических примесей в порошке цитрата Тадалафила: «носитель памяти» производственной цепочки
Порошок цитрата тадалафилаявляется селективным ингибитором фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5), а его цитратная форма (цитрат тадалафила) является основным компонентом препарата для лечения эректильной дисфункции (ЭД) и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Однако потенциальные неорганические примеси в составе порошка не только влияют на чистоту препарата, но также могут стать слепым пятном при контроле качества из-за «эффекта памяти» производственной цепочки.
Закупка сырья: «двойной брендинг» натурального и синтетического сырья
Минеральное загрязнение природного сырья
Некоторые ключевые промежуточные продукты синтеза тадалафила, такие как метиловый эфир 3,4-метилендиоксибензойной кислоты, могут происходить из натуральных растительных экстрактов. Например, сафрол, экстрагированный из растений перца, является предшественником для синтеза метилендиокси-структур, но натуральные растения часто содержат минеральные примеси, такие как кальций, магний и железо. Если взять в качестве примера посадку перца в Нагпуре, Индия, то содержание железа в почве достигает 2,5–3,8%, что приводит к остаточному содержанию ионов железа в экстракте 0,05–0,1%. Эти ионы металлов при последующем синтезе могут образовывать стабильные комплексы, которые трудно удалить с помощью обычных стадий очистки.
Остатки катализаторов в синтетическом сырье
В ходе химического синтеза выбор катализатора напрямую влияет на спектр неорганических примесей. Например, палладий-углерод (Pd/C) или никель Ренея (Raney Ni) часто используются в качестве катализаторов гидрирования при построении пиридин-индольного кольца ядра Тадалафила. Записи о партиях отечественной фармацевтической компании показывают, что катализатор Pd/C (загрузка 5%) имеет остаточное содержание палладия 0,002% -0,005% после реакции, что значительно превышает предел содержания тяжелых металлов для пероральных составов в рекомендациях ICH (Pd менее или равно 10 ppm). Кроме того, примеси алюминия (из покрытия на внутренней стенке дистилляционной колонны) могут попадать в процесс регенерации растворителя. Содержание алюминия в партии восстановительного раствора N,N-диметилформамида (ДМФА) достигало 0,3 мг/л.
Процесс синтеза: молекулярные следы путей реакции
По продуктам реакций окисления-восстановления
Ключевые этапы синтеза Тадалафила включают окисление индольного кольца и восстановление пиридинового кольца. Например, в процессе превращения метилового эфира 3,4-метилендиоксибензойной кислоты в индолон использование диоксида марганца (MnO₂) в качестве окислителя может привести к образованию остаточных низковалентных оксидов марганца (Mn∝O₄). Синтетические данные определенного лабораторного масштаба показывают, что при дозировке MnO₂, превышающей теоретическую в 1,2 раза, остаточное содержание марганца в продукте достигает 0,008%. Кроме того, в реакции гидрирования, катализируемой никелем Ренея, изнашивание частиц никеля может привести к появлению наноразмерных примесей никеля, а их биодоступность в 3-5 раз выше, чем у объемного никеля.
Остатки солей от реакций конденсации
Полифосфат (PPA) часто используется в качестве конденсирующего агента при построении пиразин-индольного скелета Тадалафила. После реакции ППА необходимо удалить промывкой водой, но ионы фосфата (PO₄³⁻) могут образовывать нерастворимые фосфатные осадки с ионами кальция и магния. Данные опытной партии показали, что без оптимизации условий промывки остаточное количество фосфата кальция в продукте достигало 0,02%. Кроме того, при использовании гидрида натрия (NaH) в качестве основания может образовываться остаточный хлорид натрия (NaCl), а его растворимость существенно зависит от температуры, что позволяет легко инкапсулировать его в кристаллы продукта на этапах низкотемпературной кристаллизации.
Промежуточный контроль: «фильтрующее слепое пятно» процесса очистки
Перенос примеси в рекристаллизованном растворителе
Очистку полупродуктов тадалафила часто достигают путем перекристаллизации, однако выбор растворителя напрямую влияет на эффективность удаления неорганических примесей. Например, при использовании смешанных растворителей этанол-вода ионы хлорида (Cl⁻) в воде могут попадать в результате коррозии трубопровода или неполной регенерации ионообменных смол. Запись партии фармацевтической компании показывает, что, когда содержание хлора в источнике воды не контролируется, остаточное количество хлорид-ионов в перекристаллизованном продукте достигает 0,05%, что значительно превышает фармакопейный предел (Cl ⁻ Меньше или равно 0,01%). Кроме того, примеси кремния (из насадки дистилляционной колонны) могут быть введены в процессе восстановления растворителя, и их остаточное количество положительно коррелирует с количеством извлечений.
Загрязнение упаковки в колоночной хроматографии
Колоночная хроматография на силикагеле является широко используемым методом очистки промежуточных продуктов тадалафила, но наполнители из силикагеля могут вносить примеси металлов, таких как алюминий и железо. Исследование сравнило спектры примесей различных марок силиконового геля и обнаружило, что содержание алюминия в бытовом силиконовом геле достигало 50 частей на миллион, что привело к увеличению остатков алюминия в продукте на 0,001%. Кроме того, подвижная фаза, используемая в процессе хроматографии (например, дихлорметан-метанол), может растворять ионы металлов на поверхности силикагеля, образуя растворимые примеси.
Переработка препарата: синергетический эффект вспомогательных веществ и оборудования
Вклад неорганических примесей во вспомогательные материалы
Выбор вспомогательных веществ напрямую влияет на уровень неорганических примесей вТадалафил цитратный порошоксоставы. Например, при использовании микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) в качестве наполнителя гидроксид натрия (NaOH), используемый в процессе производства МКЦ, может удерживать ионы натрия (NaE). Содержание натрия в продуктах МКЦ от определенного поставщика достигло 0,01%, что привело к увеличению остаточного натрия в рецептуре на 0,002%. Кроме того, когда в качестве смазки используется стеарат магния (MgSt), колебание содержания в нем магния (стандартный диапазон 4,0–5,5%) может привести к появлению примесей магния, а остаточное содержание магния в определенной партии составов может достигать 0,005%.
Износ и коррозия производственного оборудования
Выбор материала оборудования для обработки препаратов имеет решающее значение для контроля неорганических примесей. Например, реакторы из нержавеющей стали могут выделять ионы хрома и никеля в кислых условиях (например, при растворении лимонной кислоты). Данные долгосрочного мониторинга фармацевтической компании показывают, что после 5 лет использования остаточное содержание хрома в продукте реактора из нержавеющей стали 316L увеличилось с 0,001% до 0,003%. Кроме того, сито, используемое в процессе влажной грануляции (например, сито из нержавеющей стали с размером ячеек 30 меш), может образовывать металлические частицы из-за трения, а остаточное количество положительно коррелирует со временем использования сита.
Финальное тестирование: методологические ограничения и риск «ложноотрицательных результатов»
Слепые зоны традиционных методов обнаружения
В действующей фармакопее обнаружение неорганических примесей в Тадалафиле в основном основано на методах атомно-абсорбционной спектроскопии (ААС) и масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ИСП-МС). Однако эти методы имеют низкую чувствительность для обнаружения наноразмерных примесей, таких как наночастицы никеля. Исследование показывает, что предел обнаружения ICP-MS для частиц никеля с размером частиц<50 nm is 0.1 ppm, while the actual residual amount may be lower than this value. In addition, traditional methods are difficult to distinguish the chemical forms of inorganic impurities (such as free nickel and nickel complexes), leading to bias in risk assessment.
Моделирование выделения примесей в желудочном соке
Препаратам тадалафила необходимо высвобождать активные ингредиенты в желудочно-кишечную среду, но неорганические примеси могут изменять растворимость из-за изменений pH. Например, фосфат кальция имеет меньшую растворимость в желудочной кислоте (рН 1,2), но его растворимость значительно возрастает в кишечной жидкости (рН 6,8). Определенный эксперимент по высвобождению in vitro показал, что составы, содержащие примеси фосфата кальция, высвобождаются в кишечной жидкости на 15% быстрее, чем чистые продукты, что может быть связано с примесями, изменяющими форму кристаллов лекарственного средства или свойства поверхности.
горячая этикетка : Порошок цитрата тадалафила cas 171596-29-5, поставщики, производители, завод, оптовая торговля, купить, цена, оптом, продажа