Каберголин порошок, также известный как Достинекс (R), представляет собой порошкообразное вещество от белого до почти белого цвета. Температура плавления составляет от 102 до 104 градусов. Это также агонист дофаминовых рецепторов с сильными,-длительными и избирательными характеристиками. Он имеет высокое сродство к дофаминовым рецепторам D2 и действует путем стимуляции дофаминовых рецепторов D2, тем самым ингибируя секрецию пролактина передней долей гипофиза и снижая уровень пролактина в крови. В основном он используется для лечения расстройств, связанных с гиперпролактинемией, а также для лечения симптомов синдрома Паркинсона. Его можно использовать в качестве монотерапии для лечения ранних симптомов или в качестве вспомогательного средства при лечении леводопой на поздних стадиях заболевания.
|
|
|
|
Химическая формула |
C26H37N5O2 |
|
Точная масса |
451.29 |
|
Молекулярный вес |
451.62 |
|
m/z |
451.29(100.0%),452.30(28.1%),453.30(2.7%),452.29(1.8%),453.30(1.1%) |
|
Элементный анализ |
C,69.15;H,8.26:N,15.51;O,7.09 |
Он нерастворим в воде, растворим в этаноле или хлороформе, обладает гигроскопичностью. Его следует хранить при температуре 2–8 градусов, чтобы избежать контакта с сильными окислителями, сильными основаниями, сильными восстановителями и сильными кислотами, которые могут привести к его ухудшению.
Каберголин — производное алкалоидов спорыньи, действующее как агонист дофаминовых рецепторов-длительного действия. Его основной механизм действия заключается в избирательном возбуждении дофаминовых рецепторов D2, ингибировании секреции пролактина в передней доле гипофиза и слабом возбуждающем эффекте на рецепторы D1.
Область медицины человека: многоцелевая-терапия от эндокринной до нервной системы
1. Гиперпролактинемия и родственные заболевания.
Основные показания:
Каберголин порошокявляется предпочтительным препаратом для лечения гиперпролактинемии, особенно у пациентов с пролактиномой гипофиза. Он значительно снижает уровень пролактина в сыворотке за счет постоянной стимуляции рецепторов D2, ингибируя секрецию пролактина на срок до двух недель. Клинические данные показывают, что лечение позволяет восстановить нормальный уровень пролактина у 83% пациенток и восстановить овуляционные циклы у 72%, что значительно лучше, чем традиционный препарат бромокриптин (52% и 58%). У пациентов с пролактиномой каберголин не только контролирует секрецию гормонов, но также уменьшает объем опухоли и давление на окружающие ткани.
Купирование симптомов и восстановление репродуктивной функции:
Гиперпролактинемия часто приводит к нарушениям менструального цикла, аменорее, галакторее и бесплодию у женщин, тогда как у мужчин наблюдаются снижение либидо, развитие молочных желез и бесплодие. Снижая уровень пролактина, можно эффективно облегчить такие симптомы, как болезненность молочных желез и галакторея, а также восстановить менструальный цикл и репродуктивную функцию. Например, в исследовании, проведенном в Первой больнице города Шицзячжуан, снижение уровня пролактина в сыворотке крови у пациенток, получавших каберголин, через 1, 3 и 6 месяцев после лечения было значительно выше, чем у пациенток, получавших бромокриптин, а вероятность успешного наступления беременности была выше.
Долгосрочное управление здоровьем:
Длительная гиперпролактинемия может подавлять секрецию гормонов и приводить к остеопорозу. Регулирование уровня гормонов может помочь предотвратить остеопороз и улучшить долгосрочный-прогноз для пациентов. В период лечения необходим регулярный контроль уровня пролактина и изменений в аденомах гипофиза, обычно с визуализационными исследованиями, проводимыми каждые 2-3 года. Бессимптомные пациенты могут иметь увеличенные интервалы наблюдения.
2. Болезнь Паркинсона и двигательные расстройства.
Однокомпонентная лекарственная терапия и комбинированная терапия:
Используется для лечения болезни Паркинсона, может использоваться в качестве монотерапии или в сочетании с леводопой. Усиливает дофаминергический эффект на ЦНС, снижает дозировку и колебания леводопы (такие как «феномен окончания дозы» и состояние «вкл/выкл»).
Исследования показали, что комбинированное лечение леводопой может значительно снизить потребность в леводопе на 18%, продлить время «включенного» состояния и улучшить повседневную жизнедеятельность пациентов и показатели физических упражнений.
Раннее вмешательство и расширенное лечение:
Некоторые неврологи используют его для раннего лечения болезни Паркинсона, чтобы отсрочить применение леводопы.
Другие используют его как альтернативу, когда леводопа становится неэффективной или непереносимой. Его -длительность действия (период полу-около 6 часов) и необходимость в низких-дозах (обычно два раза в неделю) улучшают соблюдение пациентами режима лечения, что делает его особенно подходящим для пожилых пациентов.
Улучшение двигательных симптомов:
Он может облегчить основные симптомы болезни Паркинсона, такие как тремор, скованность и брадикинезия. Он усиливает функцию нигростриарного пути и улучшает двигательный контроль за счет стимуляции дофаминовых рецепторов.
Клинические наблюдения показали, что гибкость пациентов при выполнении упражнений значительно улучшается после приема лекарств, а также улучшаются их повседневные жизненные способности (например, одеваться и есть).
3. Адъювантное лечение рака молочной железы.
Возможный механизм действия:
Активациякаберголин порошокна дофаминовый рецептор может ингибировать рост некоторых клеток рака молочной железы и способствовать их апоптозу. Хотя в настоящее время доказательств недостаточно, экспериментальное применение показывает, что оно оказывает определенный эффект на некоторых пациентов с раком молочной железы с положительными рецепторами гормонов, что может играть роль, регулируя сигнальные пути, связанные с пролактином.
Текущий статус клинического применения:
Лечение рака молочной железы все еще находится на исследовательской стадии, и показания должны строго контролироваться. Обычно используемый для адъювантной терапии, его необходимо сочетать с другими методами лечения (такими как хирургическое вмешательство, химиотерапия) под руководством профессиональных врачей и тщательно контролировать эффективность и побочные реакции.
4. Другие потенциальные применения
Возврат молока и торможение лактации
Может использоваться для возврата молока, но не рекомендуется для регулярного применения для подавления физиологической лактации. Он снижает выработку молока за счет ингибирования секреции пролактина, но следует уделять внимание контролю дозировки (обычно не более 1 мг на дозу), чтобы избежать чрезмерного ингибирования, приводящего к атрофии молочной железы или гормональному дисбалансу.
Психическая и нервная регуляция
Некоторые исследования предполагают, что он может оказывать вспомогательное терапевтическое воздействие на психические и неврологические расстройства, такие как неврастения и тревожные расстройства, но его механизм до сих пор неясен и требует дальнейшей проверки. В настоящее время клиническое применение по-прежнему в основном сосредоточено на эндокринных и неврологических заболеваниях.
Медицина животных: репродуктивное управление и прерывание беременности
1. Управление собаководством
Вызов/синхронизация течки:
Может использоваться для стимуляции и синхронизации течки у собак, стимулирования развития фолликулов и овуляции путем регулирования функции гипоталамо-гипофизарной оси гонад. Типичным применением является пероральное введение 5 мкг/кг один раз в день в течение 4-25 дней, что может значительно улучшить частоту эструса и облегчить централизованное разведение.
Терапия псевдобеременности:
У собак с ложной беременностью подавление секреции пролактина может облегчить отек груди, лактацию и поведенческие аномалии, такие как гнездование и защита потомства. Применение представляет собой пероральное введение 5 мкг/кг один раз в день в течение 5-10 дней подряд. При тяжелых симптомах подкожную инъекцию можно вводить в сочетании с другими лекарствами.
2. Прерывание беременности и аборты.
Аборт у собак и кошек
Может использоваться в качестве препарата для прерывания беременности у собак и кошек, ингибируя функцию желтого тела и способствуя остановке эмбрионального развития. После 30 дней спаривания пероральный прием 5 мкг/кг один раз в 24 часа в сочетании с клопидогрелом (5 мкг/кг, подкожная инъекция один раз в 48 часов) может повысить вероятность успешного выкидыша.
Подавление лактации после родов
Послеродовое использованиекаберголин порошокможет ингибировать секрецию молочной железы, но необходим тщательный мониторинг изменений артериального давления, чтобы избежать риска гипотонии. Рекомендуется принимать лекарство не позднее, чем через 4 часа после родов и после стабилизации показателей жизнедеятельности. Дозировку следует корректировать в соответствии с индивидуальными потребностями.
Рекомендации по приему лекарств
При приеме лекарства необходимо следовать советам и указаниям врача, строго контролировать дозировку и курс лечения. Для определенных групп населения, таких как беременные женщины, кормящие женщины и дети, следует соблюдать осторожность при использовании и следовать соответствующим рекомендациям по лечению.
Хранение лекарств
Хранить в подходящей температурной среде, рекомендуется хранить при температуре 20–25 градусов, чтобы избежать воздействия слишком высокой или слишком низкой температуры препарата, что может снизить его стабильность и эффективность.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Антагонисты дофамина, такие как метоклопрамид или фенотиазин, могут снизить их эффективность, и их одновременного применения следует избегать. Они также обладают эффектом снижения артериального давления, но при совместном применении с другими антигипертензивными препаратами это может привести к аддитивному эффекту снижения артериального давления.
Необходимость лечения Паркинсона
С развитием технологий диагностики пролактиномы спрос на препараты, которые смогут эффективно контролировать уровень пролактина, будет продолжать расти. Как эффективный препарат для лечения пролактиномы, соответственно будет расти и его рыночный спрос.
Необходимость лечения пролактиномы
Болезнь Паркинсона — хроническое нейродегенеративное заболевание, от которого в настоящее время не существует лечения. Он может улучшить двигательную функцию и качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона за счет стимуляции дофаминовых рецепторов, поэтому его рыночные перспективы широки.
Другие показания и требования
Помимо пролактиномы и болезни Паркинсона, его также изучают для лечения других заболеваний, таких как бесплодие и поражения молочной железы. Эти новые показания будут способствовать дальнейшему расширению рыночного пространства.
Преобладающие синтетические процессыкаберголин порошокразделены на классические лабораторные пути и улучшенные промышленные пути, оба из которых сосредоточены на модификации эрголинового каркаса, построении боковых цепей и точной трансформации функциональных групп.
Классический синтетический маршрут
Классический путь синтеза использует в качестве исходного материала метил 6-нордигидролизергат. Благодаря простым процедурам он подходит для подготовки в небольших лабораториях.
Первый этап включает N-алкилирование в положении 6-: пропаргилбромид подвергается нуклеофильному замещению у вторичного амина в положении 6 эрголинового каркаса с образованием промежуточного метил-6-пропаргилерголината. Чтобы предотвратить деградацию индольного кольца, Pd/C используется в качестве катализатора гидрирования, а хинолин действует как ингибитор катализатора. В мягких условиях алкин избирательно восстанавливается с образованием ключевого 6-аллилзамещенного промежуточного соединения, избегая побочных реакций, возникающих из-за чрезмерного восстановления двойной связи.
В дальнейшем осуществляется трансамидирование. Промежуточное соединение реагирует с N,N-диметил-1,3-пропандиамином в безводных инертных условиях с образованием основного амидного промежуточного соединения N-[3-(диметиламино)пропил]-6-аллилерголин-8 -карбоксамида. Наконец, реакция присоединения между этим промежуточным соединением и этилизоцианатом создает характерную несимметричную ацилмочевинную часть молекулы.
Сырой каберголин получают после простого выделения. Этот путь имеет очевидные недостатки: этилизоцианат обладает высокой токсичностью, а плохая селективность реакции легко приводит к образованию хиральных изомеров и примесей бис-ацилмочевины, что создает большие трудности разделения. Следовательно, он не отвечает требованиям промышленного производства.
Улучшенный промышленный синтетический маршрут
Чтобы устранить недостатки классического метода, доминирующий промышленный подход заменяет изоцианатный метод двухэтапным методом с использованием фенилхлорформиата-этиламина, что существенно повышает безопасность процесса и селективность для масштабирования-производства. Используя вышеупомянутое промежуточное амидное соединение в качестве субстрата, процесс сначала взаимодействует с субстратом с фенилхлорформиатом в слабощелочной низкотемпературной системе с образованием высокоактивного промежуточного фенилкарбамата, который обеспечивает целевую активацию указанного аминосайта.
Низко-аминолиз с этиламином затем направленно создает асимметричный каркас ацилмочевины, эффективно подавляя эпимеризацию исходного каркаса, вызванную повышенными температурами.
Высокопроизводительные-производственные процессы включают в себя последовательность Boc-защиты и снятия защиты. Реактивный азот индольного кольца сначала защищают трет--бутоксикарбонилом, чтобы блокировать нежелательные побочные реакции.
По завершении построения ацилмочевины для удаления защитной группы при низкой температуре используют разбавленную соляную кислоту. Эта стратегия заметно снижает образование примесей и улучшает оптическую чистоту продукта. Единственным недостатком является добавление двух стадий реакции, что умеренно снижает общий выход; оптимизированные параметры реакции необходимы для достижения баланса между чистотой и выходом.
Контроль ключевых проблем синтетического процесса
Сохранение хиральной конфигурации является основной задачей. Хиральный центр в 8-положении эрголина имеет низкую стабильность и склонен к эпимеризации.
Соответственно, все реакции требуют строгого контроля температуры, исключения света и безводных инертных растворителей с постоянным контролем уровней изомеров с помощью ВЭЖХ на протяжении всего процесса.
Между тем, 6-аллильная боковая цепь чувствительна к сильным кислотам и сильной окислительной среде, что может вызвать миграцию и изомеризацию двойных связей.
Давление водорода и загрузка катализатора при гидрировании должны точно регулироваться. Кроме того, внутри молекулы существует несколько реакционноспособных атомов азота. Контроль соотношения кормов и принятие стратегии последовательной активации обеспечивают преимущественную реакцию на целевом участке и подавляют образование побочных продуктов.
Очистка продукта и краткое описание процесса
По завершении реакции сырой продукт получают путем промывки водой, экстракции солевым раствором и концентрирования органической фазы. Колоночная хроматография на силикагеле используется для лабораторной очистки, тогда как в промышленном производстве применяется кристаллизация толуола-n-гептана с анти-растворителем.
Многократные циклы рекристаллизации позволяют получить активный фармацевтический ингредиент (API)-высокой чистоты. Вкратце, классический метод прост в эксплуатации, но отличается обилием примесей и низкой безопасностью и применим только для лабораторных-испытаний.
Оптимизированный двухэтапный метод работает в мягких условиях с высокой селективностью и представляет собой доминирующую промышленную технологию в настоящее время. Оптимизированный процесс, дополненный-группой защиты-, позволяет производить продукты сверх-высокой-чистоты, отвечающие высоким-требованиям фармацевтического производства.
Физико-химические свойства
Каберголин представляет собой кристаллический порошок от белого до почти-белого цвета при температуре окружающей среды. Он практически нерастворим в воде, но легко растворим в органических растворителях, таких как этанол и дихлорметан. Молекула содержит несколько хиральных центров и проявляет оптическую изомерию; фармацевтическая форма соответствует одному энантиомеру. Он чувствителен к свету и кислороду, поэтому его необходимо хранить в свето-непроницаемых и герметично закрытых условиях. Он обладает стабильным диапазоном плавления, а его кристаллическая форма напрямую влияет на эффективность растворения фармацевтических составов.
Фармакологические характеристики
Этот продукт представляет собой селективный агонист дофаминовых рецепторов D₂ длительного-действия с незначительным сродством к рецепторам D₁. Он имеет длительный период полувыведения-, а однократная доза оказывает терапевтический эффект, продолжающийся в течение нескольких дней, путем постоянного ингибирования секреции пролактина гипофизом. Пероральная абсорбция благоприятна, однако происходит значительный метаболизм при первом-прохождении, что приводит к индивидуальной вариабельности биодоступности.
Профиль стабильности и совместимости
Оптимальная стабильность достигается в условиях нейтрального pH. Гидролиз ацилмочевинной связи и эпимеризация в хиральном центре C-8 легко протекают в сильнокислых или сильнощелочных условиях. Следует избегать сосуществования с сильными окислителями. Обычно его выпускают в виде таблеток для предотвращения длительного хранения в водных растворах. Печеночный метаболизм представляет собой основной путь выведения, и лишь небольшая часть исходного препарата выводится с мочой. Корректировка дозы с осторожностью необходима пациентам с нарушением функции печени.
Часто задаваемые вопросы
Для чего применяется препарат каберголин?
+
-
Каберголин используется.для лечения различных типов медицинских проблем, которые возникают, когда вырабатывается слишком много гормона пролактина.. Его можно использовать для лечения некоторых нарушений менструального цикла, проблем с фертильностью у мужчин и женщин, а также пролактином гипофиза (опухолей гипофиза).
Когда лучше всего принимать каберголин?
+
-
Каберголин – препарат длительного-действия, который обычно принимаютодин или два раза в неделю. Каберголин может вызвать легкое головокружение, тошноту или головные боли. Побочные эффекты-можно уменьшить, если принимать каберголин во время еды или в последнюю очередь перед сном.
Каков механизм действия каберголина?
+
-
Каберголин — агонист дофаминовых рецепторов-длительного действия с высоким сродством к D2-рецепторам. Результаты исследований in vitro показывают, что каберголиноказывает прямое ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотрофами гипофиза крыс.. Каберголин снижал уровень пролактина в сыворотке крови у резерпинизированных крыс.
Как каберголин влияет на фертильность?
+
-
Поскольку гиперпролактинемия является важной причиной бесплодия у женщин, часто назначают каберголин и другие агонисты дофамина.снизить уровень пролактина и восстановить нормальные менструации. Их обычно прекращают вскоре после того, как пациентка забеременела.
горячая этикетка : каберголин порошок cas 81409-90-7, поставщики, производители, завод, опт, купить, цена, оптом, продажа