4-гидрокситамоксифен, химически известный как N - (4-гидроксифенил)-2-нитрофенилациламид, представляет собой искусственно синтезированный нестероидный антиэстрогенный препарат. Это белый или почти белый кристаллический порошок, практически не имеющий запаха и запаха. Устойчив к свету, теплу и влаге, но может вызвать разложение при высокой температуре и освещенности. Он кислый с рКа 6,6. Он обладает восстанавливаемостью и может окисляться окислителями, такими как перекись водорода. Это нестероидный антиэстрогенный препарат, широко используемый для лечения рака молочной железы и предотвращения рецидива рака молочной железы. Кроме того, его также используют для лечения эстроген-зависимых заболеваний, таких как эндометриоз, миома матки и кисты яичников, а также гинекологических заболеваний, таких как синдром поликистозных яичников. Обратите внимание, что продукция нашей компании используется только в экспериментальных исследовательских целях.
|
|
|
|
Химическая формула |
C26H29NO2 |
|
Точная масса |
387 |
|
Молекулярный вес |
388 |
|
m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
|
Элементный анализ |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
4-гидрокситамоксифен является основным активным метаболитом противо-опухолевого препарата тамоксифена. Это не только основной член семейства селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM), но и важный «молекулярный переключатель» в области редактирования генов в последние годы. Эта, казалось бы, обычная органическая маленькая молекула, обладающая выдающейся многоцелевой активностью и широким спектром сценариев применения, проявила себя во многих передовых областях, таких как исследования опухолей, редактирование генов, нейропротекция и разработка лекарств.
1. Противоопухолевые исследования: «золотой стандарт» лечения рака молочной железы
Наиболее важным и хорошо-известным применением является его выдающаяся эффективность в исследовании и лечении рака молочной железы.
1.1. Селективные антагонисты рецепторов эстрогена
Это мощный селективный модулятор рецепторов эстрогена (СЭРМ). Он может связываться с рецепторами эстрогена (ER) и эстрогенсвязанными рецепторами (ERR), проявляя как эстрогенные, так и антиэстрогенные эффекты. Ингибирующее значение IC ₅ ₀ связывания [³ H] эстрадиола с рецепторами эстрогена составляет всего 3,3 нМ, и оно может значительно ингибировать связывание [³ H] эстрадиола с рецепторами 8S эстрогена человека в концентрациях 10 нМ и 100 нМ.
В тканях молочной железы он действует как антагонист эстрогена, блокируя стимулирующее действие эстрогена на ткань молочной железы, тем самым замедляя или останавливая рост существующих раковых клеток и предотвращая образование новых опухолей.
1.2. Противоопухолевое действие in vitro-
Многочисленные исследования in vitro подтвердили ингибирование роста как нормальных, так и раковых клеток молочной железы. Исследования показали, что он проявляет более высокую эффективность, чем его предшественник тамоксифен - in vitro, его аффинность связывания с рецепторами эстрогена аналогична эстрадиолу, а его эффективность намного превышает эффективность тамоксифена.
1.3. Противоопухолевый эффект in vivo-
Было доказано, что вещество, выделяющееся через кожу, оказывает значительное противо-опухолевое воздействие на опухоли молочной железы человека, растущие подкожно у мышей. В ограниченных экспериментах на людях трансдермальная доставка лекарств может быть сконцентрирована в локальных опухолях молочной железы с минимальным системным распространением. Эта характеристика делает его идеальным препаратом-кандидатом для местного лечения рака молочной железы.
1.4. Потенциальная замена тамоксифена
Поскольку тамоксифен имеет очевидные побочные эффекты, такие как рак эндометрия, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию, изменения уровня ферментов печени и токсичность для глаз (включая катаракту), а также побочные реакции, такие как приливы, вагинальные выделения, депрессия, аменорея и тошнота, многие исследователи рака рекомендуют использовать 4-гидрокситамоксифен в качестве альтернативного препарата для лечения рака молочной железы. Ожидается, что он продемонстрирует тканевую специфичность для тканей, которые легко восприимчивы к эстрогену, в качестве антагониста эстрогена в тканях молочной железы и преодолеет многие недостатки тамоксифена.
2. Революция в редактировании генов: «точный переключатель» CRISPR/Cas9
Это наиболее интересное новое применение 4-гидрокситамоксифена за последние годы, и его можно рассматривать как «изменение правил игры» в области молекулярной биологии.
2.1. Активировать условный белок Cas9
Может активировать неактивные пептидные соединения, содержащие Cas9, тем самым уменьшая нецелевое редактирование генов, опосредованное CRISPR. Механизм заключается в том, что 4-ОНТ связывается с белком Cas9, слитым с лиганд-связывающим доменом эстрогенового рецептора (ERT2), вызывая конформационные изменения Cas9 и переводя его из неактивного состояния в активное.
2.2. Значительно улучшить специфичность редактирования генов
В клетках человека специфичность целевых участков генома, модифицированных условно активным Cas9, в 25 раз выше, чем у Cas9 дикого -типа. Это открытие было опубликовано в журнале Nature Chemical Biology (IF: 12.154) и впервые о нем сообщили Davis KM et al. в 2015 году. Это означает, что добавление 4-гидрокситрифениламина может позволить системе CRISPR/Cas9 работать только при необходимости, значительно снижая нецелевые эффекты и обеспечивая новую гарантию безопасности генной терапии.
2.3. Пространственно-временное контролируемое редактирование генов
Благодаря способности 4-гидрокситрифениламина контролировать активность Cas9 посредством добавления или элюирования, исследователи могут добиться точной пространственно-временной регуляции редактирования генов - добавляя 4-OHT в определенные моменты времени, чтобы инициировать редактирование, и прекращать редактирование после элюирования. Эта характеристика «обратимого переключения» делает его незаменимым инструментом в фундаментальных исследованиях и генной терапии.
3. Нейропротекция: «нейронный страж» от вреда, причиняемого наркотиками.
Он также продемонстрировал замечательные защитные эффекты в области нейробиологии.
3.1. Уменьшить нейротоксичность дофамина, вызванную метамфетамином.
Исследования показали, что (6 мкг/0,1 мл кунжутного масла/день, подкожная инъекция) может эффективно снизить потребление дофамина в полосатом теле черной субстанции, индуцированное метамфетамином (МА) у интактных и удаленных мышей C57BL/6J.
В экспериментах на животных после трех последовательных дней инъекции содержание дофамина в полосатом теле мышей сохранялось без существенного снижения.
3.2. Защитите дофаминергические нейроны
Он не изменяет базальный уровень дофамина в полосатом теле, что указывает на то, что его защитный эффект направлен на повреждающие раздражители, а не просто на повышение уровня дофамина. Эта характеристика делает его потенциально ценным для исследования нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона.
4. Исследование сигнальных путей: многоцелевые «молекулярные зонды»
Благодаря своей многоцелевой активности он стал универсальным инструментом в изучении клеточных сигнальных путей.
4.1. Золотой стандарт исследований рецепторов эстрогена/ERR
Это классическая молекула-инструмент для изучения сигнальных путей рецептора эстрогена (ER) и рецептора, связанного с эстрогеном (ERR). Он связывается с рецепторами эстрогена и эстроген-родственными рецепторами, проявляя эстрогенные и антиэстрогенные эффекты. В исследовании сигнальных путей он широко используется для:
Оценка ингибирования пролиферации ER-положительных клеток рака молочной железы
Исследования регуляции транскрипции эстрогензависимых генов
Скрининг новых препаратов SERM
4.2. Ингибиторы протеинкиназы C (PKC)
Согласно сообщениям, очищенная протеинкиназа C (PKC) может быть необратимо ингибирована in vitro путем окислительной инактивации каталитического домена. ПКС является ключевым регуляторным фактором пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток, а его ингибирующий эффект добавляет новое измерение к противоопухолевому механизму 4-гидрокситамоксифена.
4.3. Ингибиторы перекисного окисления липидов
Было показано, что 4-гидрокситрифениламин ингибирует перекисное окисление липидов. Это антиоксидантное свойство делает его потенциально ценным при изучении заболеваний, связанных с окислительным стрессом, включая нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и т. д.
Методы синтеза
Способ 1
Исходное вещество: о-нитротолуол.
О-нитротолуол реагирует с формальдегидом, уксусным ангидридом, трихлоридом фосфора и т. д. с образованием 4-нитрофталоилхлорида.
C6H5НЕТ2 + HCHO + (СО)2О +P(O)Cl3→ НООК-С6H4-4-НЕТ2+ HCl + CO2
Реакцию этерификации проводят между образовавшимся 4-нитрофталоилхлоридом и этанолом с получением этилового эфира 4-нитрофталевой кислоты.
НООК-С6H4-4-НЕТ2 + CH3СН2OH → HOOC-C6H4-4-НЕТ2ОЧ2СН3 + H2O
Выполните реакцию восстановления этил-4-нитрофталата, например, с использованием газообразного водорода и катализатора, чтобы получить этил-4-аминофталат.
НООК-С6H4-4-НЕТ2ОЧ2СН3 + 3H2→ НООК-С6H4-4-NH2ОЧ2СН3 + 3H2O
Реакция этилового эфира 4-аминофталевой кислоты с уксусным ангидридом, хлоридом цинка и т. д. с образованием этилового эфира 4-гидроксифталевой кислоты.
НООК-С6H4-4-NH2ОЧ2СН3 + (КО)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCl + CO2+ CH3СН2ОЙ
Реакция взаимодействия этил-4-гидроксифталата с диметилсульфоксидом, аммиаком и т.п. с образованием 4-гидрокси-N-метилацетамида.
НООК-С6H4-4-ОН + (СН3)2ТАК + НХ3 → НООК-С6H4-4-Н (СН3)Ч2ОН + (СН3)2ТАК + НХ3
Реакция 4-гидрокси-N-метилацетамида с гидроксидом натрия, водой и т. д. с образованием 4 гидрокситамоксифена.
НООК-С6H4-4-Н (СН3)Ч2OH → HOOC-C6H4-(СН3)N=CHCOOH + H2О + (СН3)2ТАК + НХ3
Способ 2
Исходное вещество: ацетат напроксена.
Ацетат напроксена реагирует с гидроксидом натрия, водой и т. д. с образованием напроксенового спирта.
C19H19НЕТ5 + NaOH + Н2O → C19H19НЕТ5 + NaOH
Реакция напроксена с газообразным хлороводородом или раствором хлороводорода в этаноле с образованием 4-хлорнапроксена.
C19H19НЕТ5 + HCl(г) → C19H19НЕТ5 + NaCl
Реакция 4-хлорнапроксена с гидроксидом натрия, водой и т. д. с образованием 4-гидроксинапроксена.
C19H19НЕТ5 + NaOH + Н2O → C19H19НЕТ5 + NaOH
Реакция 4-гидроксинапроксена с триэтиламином, хлорметаном и т. д. с образованием.
C19H19НЕТ5 + Cl(CH2)2CN + N(С2H5)3 → C19H19НЕТ5 + Cl(CH2)CN(С2H5)3 + N(C2H5)3
Оба вышеуказанных метода позволяют синтезировать4-гидрокситамоксифен, но каждый метод имеет свои преимущества и недостатки. В методе 1 используется больше исходных материалов и стадий реакции, но в процессе синтеза образуется меньше отходов, и он экологически безопасен; В методе 2 используется меньше исходных материалов и стадий реакции, но процесс синтеза генерирует больше отходов и менее экологичен. Кроме того, условия реакции и рабочие процедуры этих двух методов также различны. В реальном производстве подходящие методы синтеза могут быть выбраны исходя из реальной ситуации.
В 1960-е годы эндокринная терапия переживала период трансформации. С открытием и характеристикой рецепторов эстрогена (ER) ученые начали искать соединения, которые могут специфически регулировать активность ER. В этом контексте ученые фармацевтического подразделения Imperial Chemical Industries (ICI) (позже входящего в состав AstraZeneca) запустили план по разработке новой противозачаточной таблетки, что неожиданно привело к открытию тамоксифена.
В 1962 году химик ICI Дора Ричардсон синтезировала тамоксифен (первоначально названный ICI-46474) как одно из серии производных тристирола. Исследовательскую группу в то время возглавлял фармаколог Артур Уолпол, и их первоначальной целью была разработка противозачаточной таблетки с антиэстрогенной активностью. Однако в экспериментах на животных тамоксифен продемонстрировал ингибирующее действие на эстроген, но в то же время проявляет эстрогеноподобную активность в определенных тканях - двойная характеристика, позже определенная как селективная модуляция эстрогеновых рецепторов (SERM).
В 1967 году тамоксифен был впервые одобрен для лечения распространенного рака молочной железы, что ознаменовало начало новой эры эндокринной терапии рака молочной железы. Однако в то время научное сообщество очень мало знало о механизме действия и метаболической трансформации тамоксифена. Именно-углубленное исследование этого вопроса в конечном итоге привело к открытию и описанию 4-гидрокситамоксифена. С ростом клинического применения тамоксифена ученые начали обращать внимание на его метаболическую судьбу в организме.
В начале 1970-х годов несколько исследовательских групп независимо друг от друга сообщили о обширной метаболической трансформации тамоксифена как у людей, так и у животных.
В 1972 году Фромсон и др. впервые систематически описал метаболический путь тамоксифена в организме человека в журнале Xenobiotica и обнаружил, что препарат подвергается интенсивному метаболизму в печени, продуцируя множество метаболитов. Однако из-за ограничений аналитических методов того времени эти ранние исследования не смогли полностью идентифицировать структуры всех метаболитов.
Прорыв произошел в 1973 году, когда группу ученых ICI возглавил биохимик М. Дж. Под руководством Фэрроу несколько гидроксилированных метаболитов были выделены и идентифицированы из мочи крыс и человека, обработанных тамоксифеном, с использованием передовых на то время методов хроматографического и масс-спектрометрического анализа. Среди них метаболиты с 4-гидроксилированием показали особенно сильные хроматографические пики, что привлекло внимание исследователей.
1975–1977 годы были критическим периодом для исследований 4-гидрокситамоксифена. Ученые ICI сотрудничали с внешними академическими учреждениями, чтобы в конечном итоге определить химическую структуру этого важного метаболита как 1-[4-(2-(диметиламино)этокси)фенил]-1-(4-гидроксифенил)-2-фенил-1-бутен, сокращенно 4-гидрокситамоксифен.
К числу важнейших работ за этот период относятся:
В 1975 году Джордан и Прествич впервые продемонстрировали способность метаболитов тамоксифена связываться с рецепторами эстрогена в экспериментах in vitro.
В 1976 году Николсон и Голдман подтвердили положение гидроксила в положении 4 бензольного кольца с помощью технологии ядерного магнитного резонанса.
В 1977 году Фромсон и Пирсон разработали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для количественного определения 4-гидрокситамоксифена.
Открытие 4-гидрокситамоксифена дало нам первое истинное понимание механизма действия тамоксифена на молекулярном уровне», — сказал известный фармаколог В. Крейг Джордан, прокомментировав это открытие: «Это не просто метаболит, но и ключ к раскрытию механизма регуляции ЭР.
Текущие исследования и будущие направления
Преодоление сопротивления:
Комбинированная терапия:
Сочетание 4-ОНТ с ингибиторами CDK4/6 (например, палбоциклибом) или ингибиторами PI3K (например, алпелисибом) преодолевает приобретенную резистентность.
Эпигенетические цели:
Ингибиторы HDAC (например, вориностат) восстанавливают чувствительность 4-ОНТ в резистентных клетках.
Новые составы:
Доставка наночастиц:
Липосомальный 4-ОНТ усиливает накопление опухоли и снижает системную токсичность.
Местный гель:
Гель афимоксифена (0,25%) перспективен для локального лечения протоковой карциномы in situ (DCIS).
Разработка биомаркеров:
Геномные сигнатуры:
Соотношения ER/ER и мутации пути PI3K предсказывают чувствительность к 4-OHT.
Жидкая биопсия:
Циркулирующая опухолевая ДНК (цДНК) отслеживает мутации резистентности во время терапии.
Клинические испытания:
Фаза III:
В исследовании MONARCH-E оценивается абемациклиб + 4-OHT на ранних-стадиях ER+/HER2- рака молочной железы.
Фаза II:
NCT04567518 исследует местное применение 4-ОНТ при гинекомастии у пациентов с раком простаты, находящихся на андрогенной депривационной терапии.
Ссылки
[1] Сеть альянса по эффективной обработке поверхностей Шухуа 4-гидрокситрифениламин [EB/OL]. (05.05.2026) https://www.yhs518.com/archives/35448
[2] Биотехнология Санта-Крус. (Z)-4-гидрокситамоксифен Информация о продукте [EB/OL]. (14 апреля 2026 г.) https://www.scbt.com/zh/p/z-4-гидрокситамоксифен-68047-06-3
[3] Химия. Паспорт безопасности и биологическая активность 4-гидрокситрифениламина (Z-изомер) [EB/OL]. (22 августа 2025 г.) https://www.chemsrc.com/cas/68047-06-3_524526.html
[4] Следующее святое существо 4-гидрокситамоксифен (E/Z) подробнее о продукте [EB/OL]. (24 апреля 2026 г.) https://www.yeasen.com/products/detail/5260
[5] Химия. Подробный паспорт безопасности 4-гидрокситрифениламина (Z-изомер) [EB/OL]. (9 мая 2018 г.) https://m.chemsrc.com/mip/chanpin/4175624.html
[6] Дэвис К.М., Паттанаяк В., Томпсон Д.Б. и др. Небольшая молекула-запустила белок Cas9 с улучшенной специфичностью редактирования генома-. Nat Chem Biol. 2015 Май; 11(5):316-8. doi:10.1038/nchembio.1753
[7] Аладдин 4-гидрокситрифениламин 68392-35-8 Информация о продукте [EB/OL]. (14 ноября 2022 г.) https://www.chemicalbook.com/SupplyInfo_1742187.htm
[8] Публикация описания заявки на патент на изобретение Химически стабильная композиция 4-гидрокситрифениламина [P]. Номер публикации: 200580009171. X. (22 марта 2024 г.)
[9] Джордан В.К. и др. Моногидроксилированный метаболит тамоксифена с мощной антиэстрогенной активностью. J Эндокринол. 1977 ноябрь; 75(2):305-16.
[10] Публикация описания заявки на патент на изобретение Химически стабильная композиция 4-гидрокситрифениламина [P]. Номер публикации: 200580009171. X. (22 марта 2024 г.)
[11] Куо Ю.М. и др.. 4-Гидрокситамоксифен ослабляет метамфетамин-индуцированную нигростриарную дофаминергическую токсичность у интактных и гонадетомированных мышей. J Neurochem. 2003 декабрь; 87(6):1436-43.
Часто задаваемые вопросы
В чем разница между тамоксифеном и 4-гидрокситамоксифеном?
4-Гидрокситамоксифен (4-ОНТ) представляет собой мощный активный метаболит тамоксифена, имеющий в 25–100 раз более высокое сродство к рецепторам эстрогена, чем сам тамоксифен. В то время как тамоксифен принимается перорально и метаболизируется в печени, 4-ОНТ часто изучается в виде геля для местного применения, обеспечивающего местное лечение рака молочной железы с меньшими системными побочными эффектами.
Какова функция 4-гидрокситамоксифена?
4-гидрокситамоксифен (ОНТ) — это СЭРМ первого поколения, который действует как антагонист в клетках рака молочной железы, но проявляет эстроген-подобную активность в матке и костях. Рецепторы, связанные с эстрогеновыми-рецепторами (ERR) альфа, бета и гамма, являются сиротскими членами суперсемейства ядерных рецепторов.
горячая этикетка : 4-гидрокситамоксифен cas 68047-06-3, поставщики, производители, завод, опт, купить, цена, оптом, продажа