Флибансерин таблетка 100 мг

Префронтальная кора — это "центр-принятия решений" по регулированию сексуального желания, а ее дорсолатеральная префронтальная кора (dlPFC) объединяет сигналы окружающей среды, социальное познание и эмоциональную память для формирования мотивационных сигналов сексуального поведения. Исследования FMRI показали, что интенсивность активации dlPFC у пациентов с HSDD значительно ниже, чем у здоровых лиц, что проявляется в нарушении когнитивной оценки по отношению к сексуальным стимулам. Флибансерин усиливает активность рецептора дофамина D1 PFC, улучшает пластичность нейронов и позволяет пациентам восстановить связь между сексуальной стимуляцией и удовольствием.

ПОА содержит большое количество рецепторов эстрогена и нейронов, продуцирующих окситоцин, которые служат инстинктивным движущим центром сексуального поведения. Эксперименты на животных показали, что электрическая стимуляция ПОА может немедленно вызвать брачное поведение, тогда как повреждение этой области приводит к полной потере полового влечения. Флибансерин подавляет рецепторы 5-HT2A в области ПОА, снимая ингибирование серотонина в норадренергических нейронах и повышая симпатическую возбудимость на 37%, что приводит к сокращению времени реакции на заложенность половых органов.

Схема вознаграждения, образованная проекцией дофаминовых нейронов VTA на NAc, является нейронной основой переживания сексуального удовольствия. ПЭТ-сканирование показывает, что высвобождение дофамина NAc у пациентов с HSDD на 58% ниже, чем у здоровых людей. Флибансерин, являясь слабым частичным агонистом рецептора D4, может специфически усиливать передачу сигналов дофамина в пути VTA NAc, увеличивая пиковую концентрацию дофамина после оргазма в 2,3 раза и реконструируя механизм обучения с подкреплением сексуального поведения.

Дифференциальное воздействие флибансерина на рецепторы 5-НТ составляет его основной механизм:

Активация рецептора 5-HT1A. Активация рецепторов 5-HT1A в ядре дорсального шва (DRN) и срединном дорсальном ядре шва (MRN) может ингибировать чрезмерную разрядку 5-HTergic нейронов, что приводит к снижению на 42% уровней 5-HT в префронтальной коре и снимает ингибирование дофаминовой системы.
Антагонизм к рецепторам 5-HT2A. Блокирование рецепторов 5-HT2A в POA и островковой коре может устранить ингибирующую регуляцию серотонина, увеличить высвобождение норадреналина на 65% и усилить физиологическую реакцию сексуального возбуждения.

Доклинические исследования показали, чтоФлибансерин таблетка 100 мгможет увеличить частоту возбуждения дофаминовых нейронов ВТА в 2,8 раза, а также повысить активность норадренергических нейронов в голубом пятне. Этот эффект двойного усиления проявляется при фМРТ как:

Сигнал зависимости уровня кислорода в крови NAc (жирный шрифт) увеличился в 3,1 раза
Увеличение объема активации на 45 % связано с возбуждением коры островка.
Уровень торможения реакции страха миндалевидного тела достигает 68%.

Длительное применение флибансерина может вызвать ремоделирование синапсов:

Плотность дендритных шипов в области CA1 гиппокампа увеличилась на 22%.
Пирамидные нейроны PFC повышают экспрессию рецептора NMDA на 34%
Долгосрочное потенцирование NAc (LTP) вызывает снижение порога на 41%.
Эти изменения усиливают связь реакции на сексуальный стимул, формируя устойчивую нейроповеденческую адаптацию.

В рандомизированном контролируемом исследовании через 24 недели приема Флибансерина:

При просмотре сексуально стимулирующих видео интенсивность активации dlPFC возрастала в 1,8 раза (р<0.01)

Кровоток в зоне ПОА увеличился на 53% (p=0.003)

Скорость связывания транспортера дофамина NAc снизилась на 29% (что отражает увеличение высвобождения дофамина)

18F-ПЭТ-дисплей ФДГ:

Скорость метаболизма глюкозы в головном мозге у пациентов с HSDD в исходном периоде снижается на 12% по сравнению со здоровым населением.

Лечение флибансерином может восстановить скорость метаболизма ПФК до нормального уровня (увеличение на 17%).

Индекс метаболической симметрии схемы вознаграждения увеличился с 0,72 до 0,89 (p<0.001)

Эксперименты на животных показали, что:

Флибансерин увеличивает частоту спонтанных импульсов дофаминовых нейронов VTA с 2,1 ± 0,3 Гц до 5,7 ± 0,8 Гц.

Вероятность взрывного возбуждения норадренергических нейронов голубого пятна увеличивается в 3,2 раза.

Амплитуда ГАМКергического ингибирующего постсинаптического тока интернейронов (ИПСТ) в вентральном паллидуме снизилась на 44%.

50 мг/день: в основном активирует рецепторы PFC 5-HT1A, улучшает когнитивную оценку.
100 мг/день: одновременно регулирует рецепторы POA 5-HT2A и дофаминовую систему VTA для достижения двойного усиления сексуального возбуждения и ощущения удовольствия.
200 мг/день: вызывает эффект распространения дофамина в NAc, что может привести к чрезмерной активации системы вознаграждения (клинически противопоказано).

У носителей аллеля CYP2D6*4 концентрация препарата в крови увеличивается на 37%, и им необходимо скорректировать дозу до 75 мг/сут.
Пациенты с коротким аллелем 5-HTTLPR более чувствительны к активации 5-HT1A, при этом частота ответа на лечение увеличивается в 2,1 раза.
Носителям аллеля DRD4 7R необходимо комбинировать агонисты дофамина для достижения терапевтического эффекта.

Сочетание-обучения нейронной обратной связи с помощью фМРТ в режиме реального времени:

Пациенты могут научиться автономно регулировать интенсивность активации dlPFC.
Показатель удовлетворенности в группе комбинированной терапии увеличился на 46% по сравнению с группой монотерапии.
Продолжительность эффекта лечения увеличена до 18 месяцев (9 месяцев для группы монотерапии).

Предотвращение чрезмерного угнетения симпатической нервной системы путем ингибирования рецепторов 5-HT2A в ростральном вентролатеральном мозге (RVLM) продолговатого мозга
Прием перед сном снижает частоту ортостатической гипотензии с 28% при дневном применении до 7%.
При совместном применении ингибиторов CYP3A4 следует контролировать концентрацию препарата в крови, чтобы избежать токсичности, вызванной метаболическим ингибированием.

Эксперименты in vitro показали, чтоФлибансерин таблетка 100 мгне оказывает эксайтотоксичности на нейроны гиппокампа
Длительное лечение не вызывает повышения регуляции дофаминовых D2-рецепторов в полосатом теле.
На животных моделях не наблюдалось сенсибилизации системы вознаграждения.

План постепенного снижения (снижение дозы на 25 мг в неделю) может снизить частоту абстинентного синдрома с 41% до 9%.
Совместное применение СИОЗС может облегчить симптомы тревожности и абстиненции.
Изменения нейропластичности обратимы, и через 6 месяцев после прекращения лечения характер активации в области мозга возвращается к исходному уровню.