Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. является одним из самых опытных производителей и поставщиков n(4)-гидроксицитидина в Китае. Добро пожаловать на оптовую оптовую продажу высококачественного n(4)-гидроксицитидина, который можно приобрести на нашем заводе. Доступны хороший сервис и разумные цены.
N(4)-гидроксицитидин(Энгаглифлозин, -D-N⁴-гидроксицитидин, кодовое название EIDD-1931) представляет собой синтетический аналог пиримидинрибонуклеозида. Он служит основным активным метаболитом молнупиравира, противовирусного препарата широкого-спектра действия, регистрационный номер CAS 3258-02-4. Его химическая структура очень похожа на природный цитидин, отличаясь только гидроксильной модификацией, присоединенной к аминогруппе в 4-положении пиримидинового кольца; эта отличительная структурная особенность лежит в основе его противовирусной активности. Он проявляет незначительную цитотоксичность, превосходную растворимость в воде и клеточную проницаемость и оказывает действие против широкого спектра РНК-вирусов. В настоящее время он действует не только как энгаглифлозин в качестве ключевого соединения для открытия новых противовирусных препаратов, но и как важный молекулярный инструмент для исследования механизмов вирус-опосредованной репликации и противовирусной фармакологии.
Форма нашей продукции
N(4)-гидроксицитидинсертификат подлинности
 |
||
| Сертификат анализа | ||
| Составное имя | N(4)-гидроксицитидин | |
| Оценка | Фармацевтический сорт | |
| Номер КАС. | 3258-02-4 | |
| Количество | 56g | |
| Стандарт упаковки | Полиэтиленовый пакет+мешок из алюминиевой фольги | |
| Производитель | Шэньси BLOOM TECH Co., Ltd. | |
| Лот № | 202601090056 | |
| МФГ | 9 января 2026 г. | |
| Опыт | 8 января 2029 г. | |
| Структура |
|
|
| Элемент | Корпоративный стандарт | Результат анализа |
| Появление | Белый или почти белый порошок | Соответствует |
| Содержание воды | Меньше или равно 5,0% | 0.45% |
| Потери при высыхании | Меньше или равно 1,0% | 0.19% |
| Тяжелые металлы | Pb Меньше или равно 0,5 ppm | N.D. |
| Как Меньше или равно 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Меньше или равно 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Меньше или равно 0,5 ppm | N.D. | |
| Чистота (ВЭЖХ) | Больше или равно 99,0% | 99.98% |
| Одиночная примесь | <0.8% | 0.57% |
| Общее количество микроорганизмов | Меньше или равно 750 КОЕ/г | 600 |
| кишечная палочка | Меньше или равно 2MPN/г | N.D. |
| Сальмонелла | N.D. | N.D. |
| Этанол (от GC) | Меньше или равно 5000 ppm | 750 стр/мин |
| Хранилище | Хранить в закрытом, темном и сухом месте при температуре ниже -20 градусов. | |
|
|
||
|
|
||
| Химическая формула | C9H13N3O6 |
| Точная масса | 259.08 |
| Молекулярный вес | 259.22 |
| m/z | 259.08 (100.0%), 260.08 (9.7%), 261.08 (1.2%) |
| Элементный анализ | C, 41.70; H, 5.06; N, 16.21; O, 37.03 |
Механизм действия
Внутриклеточная активация и метаболический путь
Предпосылка дляN(4)-гидроксицитидинОказание противовирусного эффекта заключается в поэтапной активации фосфорилирования, опосредованной метаболическим механизмом клетки-хозяина. Свободная родительская молекула энгаглифлозина не проявляет противовирусной активности и действует просто как специфическое пролекарство, которое не может напрямую вмешиваться в репликацию, опосредованную вирусом. После проникновения в цитоплазму хозяина путем пассивной диффузии в сочетании с белками-переносчиками нуклеозидов на клеточных мембранах энгаглифлозин немедленно подвергается многоэтапной модификации фосфорилирования. Этот процесс активации полностью зависит от эндогенных нуклеозидкиназ и фосфокиназ человека, независимо от связанных с вирусом вспомогательных белков, кодируемых вирусами.
Это свойство позволяет энгаглифлозину адаптироваться к внутриклеточному микроокружению клеток, инфицированных всеми РНК-вирусами, что составляет важную основу для его противовирусного профиля широкого-спектра. Во-первых, тимидинкиназа и уридинкиназа хозяина катализируют начальное монофосфорилирование энгаглифлозина с образованием N⁴-гидроксицитидинмонофосфата (NHC-MP), проведение предварительной молекулярной активации. Последующий непрерывный катализ цитоплазматическими фосфотрансферазами последовательно превращает NHC-MP в промежуточный дифосфат (NHC-DP) и в конечном итоге дает биологически активный N⁴-гидроксицитидинтрифосфат (NHC-TP).
NHC-TP имеет высокую гомологичную пространственную конформацию с эндогенным цитидинтрифосфатом человека, при этом молекулярные размеры, распределение заряда и свойства связывания субстрата хорошо соответствуют активному сайту вирусной-ассоциированной РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp).
Он может быть точно распознан и захвачен RdRp различных РНК-вирусов и включен в качестве аберрантного субстрата в цепи РНК,-ассоциированные с новым вирусом. Примечательно, что NHC-TP имеет чрезвычайно низкое сродство к клеточным ДНК-полимеразам хозяина и каноническим РНК-полимеразам и почти не участвует в репликации генома человека и нормальной транскрипции.
Он специально нацелен на системы репликации РНК,-связанные с вирусом, что принципиально позволяет избежать цитотоксичности и нарушений метаболического гомеостаза хозяина и закладывает безопасную основу для фармацевтического применения.
Механизм включения вирусной-ассоциированной РНК и мутагенеза несовпадений
Во время удлинения цепей РНК, катализируемого-связанным с вирусом RdRp, активированный NHC-TP случайным образом интегрируется во вновь синтезированную вирусную-связанную с ним геномную РНК, нарушая канонические правила спаривания оснований-и инициируя мутагенез несовпадений в геноме,-связанном с вирусом.
Гидроксильная группа в положении 4- пиримидинового кольца энгаглифлозина действует как его основной функциональный фрагмент, запуская динамическую таутомеризацию кето-енола и наделяя молекулу характеристиками, имитирующими двойные основания: кетотаутомер имитирует природный цитидин и образует специфические пары оснований с гуанином; еноловый таутомер имитирует уридин и стабильно связывается с аденином.
Это уникальное таутомерное свойство делает энгаглифлозин, встроенный в цепочки РНК,-связанные с вирусом, мутагенной точкой для репликации генома, постоянно вызывая нарушения-спаривания оснований во время последующей-ассоциированной с вирусом пролиферации и пассажа.
В первом раунде репликации,-опосредованной вирусом, случайно включенный энгаглифлозин заменяет цитидин в цепях РНК, не прекращая непосредственно элонгацию РНК, что приводит к скрытому накоплению мутаций. Во втором и последующих раундах репликации матрицы РНК, содержащие энгаглифлозин, поддерживают несовпадения, индуцируя аберрантное включение аденина и гуанина в геномы потомков и генерируя многочисленные двунаправленные переходные мутации C→U и G→A. Такие мутации лишены локусной специфичности и распределяются случайным образом по всему геному, связанному с вирусом, охватывая скорее гены структурных белков, гены репликазы, регуляторные гены и другие области. чем ограничиваться отдельными функциональными фрагментами.
Это серьезно нарушает целостность кодирования и генетическую стабильность геномов,-ассоциированных с вирусами, и фундаментально нарушает нормальную пролиферацию,-ассоциированную с вирусом. По сравнению с препаратами, вызывающими мутации в одном-сайте, энгаглифлозин обеспечивает более высокую плотность мутаций и более широкий охват. Вирусы не могут компенсировать геномные дефекты посредством локальной репарации генов, что приводит к более тщательному мутагенному вмешательству.
Эффект катастрофы вирусной ошибки
Случайные мутации всего генома-, вызванные энгаглифлозином, постоянно накапливаются во время последовательного пассажа,-ассоциированного с вирусом.
Как только мутационная нагрузка превышает порог допустимых ошибок генома,-связанного с вирусом, запускается классическая катастрофа, связанная с ошибками,-связанными с вирусом, которая в конечном итоге уничтожает репликативную способность, связанную с вирусом. РНК-вирусы обычно характеризуются компактными геномами, низкой точностью репликации и отсутствием систем удаления и восстановления оснований. Их RdRp не обладает корректирующей активностью 3'-5' экзонуклеазы и не может распознавать или исправлять несовпадения оснований, вызванныеN(4)-гидроксицитидин, что приводит к массовым мутациям de novo в каждом цикле репликации.
По мере прохождения мутационное бремя вирусных-ассоциированных геномов растет в геометрической прогрессии с постоянным наложением миссенс-, нонсенс-мутаций и мутаций со сдвигом рамки, постепенно разрушающих функциональность и целостность генома.
Когда накопление мутаций достигает критического порога, жизненно важные функции, связанные с основным вирусом,-полностью прекращаются. С одной стороны, ключевые функциональные белки, кодируемые вирусами (RdRp, хеликаза, кофакторы репликации и т. д.), страдают от нарушения аминокислотных последовательностей и аномального сворачивания из-за мутаций, теряя каталитическую активность для репликации генома, связанной с вирусом, и блокируя синтез нуклеиновых кислот, связанных с вирусом-потомством. С другой стороны, структурное повреждение-ассоциированных с вирусом белков оболочки и белков нуклеокапсида предотвращает сборку,-ассоциированные с вирусом частицы, отпочкование и созревание, что приводит к образованию большого количества дефектных вирусных-ассоциированных частиц, лишенных инфекционности и способности к репликации.
Эти дефектные вирионы не могут инфицировать новые клетки-хозяева; в то же время они обнажают консервативные-ассоциированные с вирусом антигенные эпитопы и легче распознаются и элиминируются макрофагами и лимфоцитами хозяина. Более того, мутации с высокой-нагрузкой-нагрузки по всему геному полностью блокируют пути адаптивной эволюции и отбора устойчивости вирусов, предотвращая появление устойчивости к лекарствам посредством -точечных-мутаций, связанных с вирусом. Это устраняет заметное ограничение частой резистентности, связанное с обычными таргетными противовирусными препаратами, и позволяет тщательно подавлять и удалять вирусы.
Механизм, лежащий в основе широкого-спектра противовирусной активности
Широкий-спектр противовирусной активности энгаглифлозина обусловлен его уникальным механизмом ингибирования глобального геномного мутагенеза, который отличается от традиционных препаратов, нацеленных на отдельные вирусные-связанные с ним белки. Он эффективен против большинства вирусов с одноцепочечной-положительной-РНК-РНК, альфавирусов, буньявирусов, вирусов гриппа и других высокопатогенных РНК-вирусов. Пролиферация всех РНК-вирусов зависит от RdRp-опосредован-связанной с вирусом репликацией генома и не имеет базовых механизмов корректуры и восстановления. Эта общая черта определяет универсальную противовирусную мишень для энгаглифлозина, обеспечивая эффективность широкого-спектра без модификации механизма действия для различных вирусов.
В отношении коронавирусов, включая SARS-CoV-2 и MERS-CoV, энгаглифлозин эффективно ингибирует штаммы дикого-типа, а также такие варианты, как Delta и Omicron. Даже если мутации спайковых белков опосредуют вирус-ассоциированное уклонение от иммунитета, основной механизм репликации остается неизменным и не может избежать геномного мутагенеза, индуцированного NHC-. Энгаглифлозин также подавляет репликацию и передачу РНК-вирусов высокого риска, таких как вирус гриппа А, вирус чикунгунья и вирус венесуэльского лошадиного энцефалита, посредством кумулятивных геномных мутаций. Кроме того, энгаглифлозин демонстрирует отличную совместимость с хозяином и низкую токсичность.
Его активация и функциональные процессы избирательно воздействуют на репликацию-связанной с вирусом РНК, не мешая репликации ДНК хозяина, транскрипции генов и нормальному синтезу белка, обеспечивая минимальную токсичность для здоровых тканей хозяина. Во время вирусной-ассоциированной инфекции энгаглифлозин быстро снижает вирусную-нагрузку in vivo, облегчает цитолитические повреждения, вызванные вирусами, подавляет-вызываемую вирусом чрезмерную воспалительную реакцию и апоптоз, а также обеспечивает достаточное время для активации врожденного и адаптивного иммунитета для уничтожения вирусов. Этот синергетический эффект между фармакологическим ингибированием и иммунным клиренсом значительно улучшает результаты противовирусного вмешательства.
В настоящее время основной метод синтеза продукта использует недорогой уридин в качестве исходного материала посредством классической четырехэтапной реакции модификации, отличающейся простыми рабочими процессами и высокой чистотой продукта.
Основные процедуры включают защиту гидроксила, активацию сайта C4 пиримидинового кольца, нуклеофильное замещение гидроксиламином и кислотное снятие защиты.
Силильные реагенты защищают рибозилгидроксильные группы, чтобы избежать побочных реакций; сульфонилирование активирует целевой сайт для введения гидроксиаминогрупп. Последующее снятие защиты в сочетании с перекристаллизацией и очисткой колоночной хроматографией дает конечный продукт.
Этот синтетический процесс протекает в мягких условиях с сильной региоселективностью и стабильными выходами. Чистота готовой продукции может превышать 98 %, что подходит для лабораторной подготовки и мелкомасштабного промышленного производства.
Ссылки
- Бенчхим. Углубленное-техническое руководство по -D-N⁴-гидроксицитидину (EIDD-1931)[R/OL].
- Уракова Н. и др.. -d-N⁴-гидроксицитидин представляет собой мощное анти-альфавирусное соединение, которое вызывает высокий уровень мутаций в вирусном геноме[J]. Журнал вирусологии, 2018, 92(24):e01651-17.
- ИнвивоХим. Техническая характеристика и фармакологическая активность EIDD-1931 (-d-N⁴-гидроксицитидин; NHC)[EB/OL].
- ЧВК. Механизм мутагенеза молнупиравира-SARS-CoV-2[J]. 2021, 15(10):e0078921.
горячая этикетка : n(4)-гидроксицитидин, поставщики, производители, завод, оптом, купить, цена, оптом, продажа