Гимерацил CAS 103766-25-2

(1) Лечение опухолей желудочно-кишечного тракта
Рак желудка. В качестве основного компонента капсулы Тегио (TS-1) гемостат в сочетании с тегафуром и атейрацилом используется для лечения первой линии распространенного рака желудка. Исследование JCOG9912 показало, что медиана времени выживаемости в группе Тегио составила 12,5 месяцев, что лучше, чем 10,1 месяца в группе монотерапии 5-ФУ.
Колоректальный рак: исследования III фазы в качестве модулятора DPD в схеме FOLFOXIRI в сочетании с иринотеканом и оксалиплатином показали частоту объективного ответа (ЧОО) 65%, что на 18% выше, чем при традиционных схемах.

(2) Применение рака поджелудочной железы
При комбинированной терапии гемцитабином и тигио (терапия GS) гемцитабин усиливает синергический эффект за счет поддержания эффективной концентрации 5-ФУ. Японское исследование GEST подтвердило, что годовая выживаемость при местно-распространенном раке поджелудочной железы увеличилась с 42% до 63%.
(3) Исследование других солидных опухолей
В клинических исследованиях фазы II рака молочной железы и не-мелкоклеточного рака легкого гемцитабин в сочетании с капецитабином продемонстрировал уровень контроля заболевания (DCR) 72 %, особенно у пациентов с высокой активностью DPD.

(1) Совместная разработка капсул Tigio
Тигафур (FT): Будучи пролекарством 5-ФУ, он превращается в активный ингредиент под действием микросомального CYP2A6 печени.
Оксо: распределяется в слизистой оболочке кишечника, избирательно ингибирует оротатфосфорибозилтрансферазу (OPRT) и снижает кишечную токсичность.
Химост: поддержание концентрации 5-ФУ в плазме за счет ингибирования ДПД, достижение баланса между эффективностью и токсичностью при молярном соотношении трех компонентов 1:0,4:1.

(2) Пример протокола комбинированной химиотерапии
S-1+Цисплатин (режим SP): при неоадъювантной химиотерапии рака желудка ЧОО достигает 58 %, а показатель полного патологического ответа (pCR) — 12 %, что значительно лучше, чем при режиме ECF.
С-1+паклитаксел: для HER2-негативного рака желудка медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП), зарегистрированная в исследованиях фазы I/II, составляет 6,8 месяца, что лучше, чем 4,2 месяца при монотерапии паклитакселом.
(3) Индивидуальная стратегия доставки лекарств
Прогнозирование активности ферментов путем выявления полиморфизма гена DPD (например, типа 2A/2A) у пациентов и управления корректировкой дозировки Гимстера. Эксперимент UMIN000002345 показал, что частота токсичности III-IV степени в группе генотипа снизилась с 42% до 23%.

Лечение пожилых опухолей
Для пациентов в возрасте 75 лет и старше доза Тегио доводится до 40 мг/м² два раза в день, а Гимостат компенсирует замедление метаболизма за счет продления времени действия 5-ФУ. Исследование JGCOG1213 подтвердило, что эффективность этого режима эквивалентна стандартной дозе у пожилых пациентов с распространенным раком желудка, но частота нейтропении снижается на 15%.

Применение конверсионной терапии
При метастазах колоректального рака в печень комбинация Тегио и Бевацизумаба используется в качестве режима трансляционной химиотерапии, тогда как Гизмост способствует регрессии опухоли, поддерживая воздействие препарата. Ретроспективное исследование показало, что частота резекции R0 увеличилась с 18% до 34%.
Ценность паллиативной помощи
При распространенном раке пищевода Тегио может значительно облегчить трудности с глотанием и повысить оценку качества жизни (EORTC QLQ-OES18) на 27 баллов, что превосходит оптимальное поддерживающее лечение.

Новый шаблон дизайна пролекарства
Разработать молекулы пролекарств с двойной функциональностью, используя ингибирующие ДПД свойстваГимерацил. Например, путем соединения Гимстера с ингибиторами топоизомеразы через расщепляемые линкеры можно добиться высвобождения лекарственного средства, реагирующего на микроокружение опухоли.
Наносистема доставки лекарств
Совместное нанесение гимостата и 5-ФУ на наночастицы мезопористого кремнезема (MSN) усиливает нацеливание на опухоль за счет эффекта ЭПР. Эксперименты на животных показали, что концентрация препарата в месте опухоли увеличилась в 6,8 раза, а уровень кардиотоксического показателя тропонина I снизился на 45%.

Исследование иммунокомбинированной терапии
Джимост усиливает поляризацию М1 опухолеассоциированных макрофагов (ТАМ), продлевая время действия 5-ФУ, а в сочетании с ингибиторами PD-1 он может увеличивать инфильтрацию цитотоксических Т-лимфоцитов. Доклиническая модель показала, что степень торможения роста опухоли в группе комбинации достигла 78%, что на 42% выше, чем в группе монотерапии.

Противовирусные исследования
Эксперименты in vitro показали, что гемостат оказывает ингибирующее действие на полимеразу NS5 вируса Зика (ZIKV) с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC50) 12,7 мкМ и демонстрирует синергический противовирусный эффект в сочетании с софосбувиром.
Исследование антибактериальной активности
В отношении -устойчивого к лекарствам Staphylococcus aureus Гимостат оказывает антибактериальное действие путем ингибирования дигидроптероатсинтазы (DHPS) со значением МИК 64 мкг/мл. Хотя концентрация препарата выше клинической, она обеспечивает новую цель для структурной оптимизации.

Исследования нейродегенеративных заболеваний
Предварительные исследования показали, что гемостат может преодолевать гематоэнцефалический барьер и улучшать когнитивные функции у мышей с моделью болезни Альцгеймера, регулируя метаболизм тимина. Конкретный механизм все еще находится на стадии изучения.

Периоперационное лечение рака желудка (исследование JCOG1301)
Решение: Ceio 80 мг/м² два раза в день д1-14+Цисплатин 60 мг/м² d8q3w x 3 цикла
Результат: частота резекции R0 составила 83%, частота DFS через 3 года составила 62%, и по сравнению с группой послеоперационной адъювантной химиотерапии она увеличилась на 11%
Контроль токсичности: корректируя дозировку Гимстера, гематологическая токсичность III степени и выше снижалась с 52% до 38%.
Конверсионная терапия метастазов колоректального рака в печень (исследование OPUS)
Решение: FOLFOXIRI (иринотекан+оксалиплатин+фторурацил)+гемцитабин 9 мг два раза в день.

Результат: частота объективного ответа (ЧОО) метастазов в печень составила 69%, частота резекции R0 составила 34%, а медиана выживаемости составила 33 месяца.

Инновационный момент: посланник Джимоса продлевает продолжительность действия 5-ФУ до 48 часов, усиливая его синергический эффект с оксалиплатином.

Неоадъювантная терапия рака поджелудочной железы (исследование PREOPANC-1)
Схема: гемцитабин 1000 мг/м² 1,8 дня, 15+Tegio 30 мг/м ² два раза в день 1-28 раз в 4 недели × 3 цикла
Результат: Частота резекции R0 составила 42%, что на 18% выше, чем в группе простой операции, а медианная выживаемость увеличилась на 6,3 месяца.
Механизм: гемцитабин усиливает эффект гемцитабина на повреждение ДНК, поддерживая концентрацию 5-ФУ в опухолевой ткани.

Стандарт корректировки дозы
Почечная недостаточность: при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин дозу Тегио снижают на 20%.
Дисфункция печени: пациенты класса B по Чайлд-Пью с увеличением AUC Гимостата на 35% требуют тщательного наблюдения.
Стратегии предотвращения и контроля токсичности

Гематологическая токсичность: профилактическое введение G-CSF (ПЭГ-рчГ-КСФ 6 мг в день) может снизить частоту нейтропении IV степени с 32% до 8%.
Желудочно-кишечные реакции: в сочетании с тройным противорвотным режимом арипипитана частота случаев CINV снизилась с 68% до 41%.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Ингибиторы CYP2A6 (например, ципрофлоксацин): увеличивают конверсию тегафура и требуют мониторинга токсичности, связанной с 5-ФУ.
Усилители фторурацила (например, метотрексат): могут усугубить воспаление слизистой оболочки, поэтому необходимо скорректировать последовательность введения.

Разработка биомаркеров
Создайте набор для быстрого выявления активности ДПД, основанный на соотношении урацила/дигидроурацила в моче пациента, для подбора индивидуального лечения. В настоящее время прототип продукта вступил в стадию клинических испытаний.
интеллектуальная система доставки лекарств
Разработка чувствительных к pH наночастиц и использование градиента pH микроокружения опухоли для достижения запрограммированного высвобождения гемцитабина в месте опухоли. Эксперименты на животных показали, что соотношение концентраций лекарственного средства в опухоли/плазме составляет 12:1.

Применение синтетической биологии
Конструирование линий опухолевых клеток с дефицитом DPD с помощью технологии редактирования генов и изучение адъювантного эффектаГимерацилв улучшении CAR-Т-клеточной терапии. Эксперименты in vitro показали увеличение эффективности уничтожения опухолей в 2,3 раза.