Анастрозол Порошок CAS 120511-73-1

Он показан женщинам в постменопаузе, страдающим распространенным раком молочной железы, рефрактерным к тамоксифену или альтернативным антиэстрогенным вмешательствам. Для субъектов с отрицательным статусом эстрогеновых рецепторов введение также может быть рассмотрено при условии, что они демонстрируют благоприятную клиническую обратную связь с тамоксифеном. Этот агент демонстрирует значительную терапевтическую эффективность у лиц, страдающих регионарно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, способствуя увеличению выживаемости без рецидивов- и улучшению клинических исходов.

Этот терапевтический метод показан женщинам в постменопаузе, страдающим прогрессирующей карциномой молочной железы, которая не обеспечивает эффективного клинического лечения после тамоксифена или других классических антиэстрогенных терапевтических вмешательств. Для субъектов с отрицательными биомаркерами рецепторов эстрогена при базовых обследованиях клиническое внедрение также может быть рассмотрено, если они получат удовлетворительную терапевтическую обратную связь от лечения тамоксифеном.

Этот агент обеспечивает замечательные терапевтические результаты среди больных регионарно-распространенным или метастатическим раком молочной железы. Рациональное лечение эффективно останавливает развитие опухоли, препятствует усугублению поражения и сдерживает распространение злокачественных клеток. Оно способно продлить-выживаемость без рецидивов, снизить риск рецидива новообразований и улучшить отдаленные-клинические прогнозы, смягчая проявления, связанные со злокачественными новообразованиями-, и улучшая целостное жизненное благополучие пациентов.

Он модулирует аберрантные внутриклеточные сигнальные каскады, подавляет патологический ангиогенез в опухолевой строме и ограничивает инвазивную склонность диспластического эпителия. Режим ослабляет паранеопластические синдромы, снижает необходимость паллиативных симптоматических вмешательств и стабилизирует системный гомеостаз. Он также облегчает стойкую астению и воспалительные нарушения, вызванные опухолевым метаболизмом, способствуя устойчивой физической работоспособности и способствуя улучшению психосоциальной адаптации на фоне длительного противоопухолевого лечения.

Служа адъювантным терапевтическим средством при ранней-карциноме молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов у женщин в постменопаузе, он способен заменить тамоксифен или применять последовательные схемы лечения. Типичный режим включает первоначальное введение тамоксифена в течение 2–3 лет с последующим применением анастрозола. 5-летний курс адъювантного лечения может существенно снизить заболеваемость новообразованиями контралатеральной молочной железы и снизить риск отдаленного метастазирования, особенно для когорт высокого-риска с поражениями лимфатических узлов.

Он подавляет периферическую ароматизацию андростендиона надпочечников, ограничивая эндогенный биосинтез эстрина в жировом матриксе и опухолевом микроокружении, тем самым блокируя гормон-управляемую пролиферативную передачу сигналов неопластических паренхиматозных клеток. В отличие от селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, он не обладает частичной агонистической биологической активностью по отношению к тканям эндометрия, что снижает скрытый риск внутриутробных гиперпластических аберраций, возникающих во время долгосрочного эндокринного вмешательства. Клинически он сдерживает микрометастатические спящие поражения, сохраняющиеся после радикальной резекции, и препятствует эпителиально-мезенхимальному переходу, который способствует опухолевой инвазивности.

Для субъектов с промежуточной гистологической градацией и повышенными индексами мечения Ki-67 последовательная эндокринная стратегия дает лучшие отдаленные конечные точки без заболевания-по сравнению с непрерывной монотерапией тамоксифеном. Агент смягчает каскады онкогенных транскриптов, активируемые стероидными лигандами, и препятствует опосредованной стромальными фибробластами паракринной стимуляции, поддерживающей жизнеспособность опухолей. Несмотря на то, что такие неблагоприятные реакции сопровождаются скелетно-мышечным недомоганием и снижением минеральной плотности, адаптированные дополнительные протоколы защиты костей могут противодействовать гиперактивации остеокластов.

Это приносит ощутимые преимущества лицам, непереносимым к тамоксифену-индуцированным вазомоторным нарушениям или предрасположенности к тромбоэмболии, оптимизируя устойчивую приверженность лечению на протяжении длительных адъювантных циклов. Стратифицированное профилирование биомаркеров помогает при скрининге подходящих реципиентов, исключая носителей, обладающих внутренними фенотипами эндокринной резистентности, чтобы избежать бесполезного противоопухолевого воздействия и необоснованной неблагоприятной токсической нагрузки.

Определение группы населения-высокого риска:
Сюда входят пациенты с семейным генетическим анамнезом, мутацией гена BRCA, атипической гиперплазией молочной железы или предыдущим анамнезом рака молочной железы. Риск рака молочной железы в этих группах населения значительно выше, чем в общей популяции.
Доказательства профилактического лечения:
Клинические испытания показывают, что долгосрочное-применение анастрозола может снизить уровень заболеваемости раком молочной железы в группах-риска.

Например, в исследовании IBIS-II анастрозол снижал риск рака молочной железы на 53 %, а побочные эффекты можно было контролировать.
Оценка рисков и выгод:
Хотя профилактическое лечение может снизить риск заболевания, необходимо строго оценивать риски и пользу приема лекарств. Например, длительное-применение может увеличить риск остеопороза и переломов, поэтому необходимо сочетать мониторинг плотности костной ткани с профилактическими мерами, такими как прием добавок кальция и витамина D.

Определение когорт высокого-риска. В эту группу входят лица с наследственной семейной предрасположенностью, генетическими аберрациями BRCA, атипичной гиперплазией молочной железы или предшествующей медицинской картой рака молочной железы. Такие восприимчивые группы демонстрируют заметно повышенную восприимчивость к злокачественным новообразованиям по сравнению с обычным населением. Доказательства профилактического вмешательства: Клинические испытания подтвердили, что длительное применение анастрозола способно снизить заболеваемость раком молочной железы среди групп высокого-риска.

Например, клиническое исследование IBIS-II продемонстрировало, что вмешательство анастрозола снижает восприимчивость к раку молочной железы на 53 %, при этом все побочные реакции остаются клинически управляемыми. Оценка риска и пользы. Несмотря на профилактическую эффективность фармацевтического вмешательства в снижении заболеваемости злокачественными новообразованиями, перед его клиническим применением необходима строгая оценка риска-пользы медикаментов. Длительное-лечение может увеличить распространенность остеопении и переломов костей. Соответственно, регулярное определение минеральной плотности костной ткани наряду с дополнительной профилактикой, включающей кальций.

1) Синтез , , ′, ′-тетраметил-5-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-бензолдиацетонитрила.

Загрузите в трехгорлую колбу емкостью 2000 мл 25 г бром-промежуточного продукта анастрозола и 200 мл ДМФ. Перемешивайте смесь при температуре окружающей среды до образования прозрачного раствора. Поддерживая температуру системы в пределах 25–30 градусов, затем вводят 9 г 1,2,4-триазолата натрия. Продолжайте помешивать, чтобы продолжить трансформацию; ВЭЖХ-анализ используется для контроля конечной точки реакции. После завершения реакции влейте 250 мл разбавленной кислоты с концентрацией 0,2 моль/л и 500 мл толуола, а затем перемешайте, чтобы облегчить разделение фаз.

Органическую фазу дважды обработать 100 мл и 100 мл разбавленной 0,2 моль/л соляной кислоты, слить фазу разбавленной кислоты, дважды обработать органическую фазу 100 мл и 100 мл разбавленной 0,2 моль/л соляной кислоты, слить фазу разбавленной кислоты, промыть один раз 200 мл толуола, объединить фазу толуола, дважды промыть 300 мл и 200 мл 2 н. соляной кислоты. кислоты, сливают кислую фазу, к кислой фазе добавляют карбонат натрия, доводят pH до 6-7, перемешивают до кристаллизации и снижают до 0. Инкубируют при градусе 2 часа, фильтруют и промывают холодной водой с получением 15,2 г сырого анатразола с массовым выходом 60,8%;

2) Очистка Анатразола:

Добавьте 15 г сырого анастрозола в смешанный растворитель, состоящий из 30 мл изопропанола и 30 мл очищенной воды. Постоянно перемешивая, постепенно нагревайте суспензию до 40–45 градусов до полного растворения твердого сырья. Затем в гомогенный раствор вносят 0,075 г активированного угля, продолжают перемешивать в течение 15 минут для обесцвечивания и адсорбции примесей, после чего проводят горячую фильтрацию для удаления остатков углерода.

Медленно добавьте по каплям 120 мл воды в полученный фильтрат при перемешивании, чтобы вызвать кристаллизацию. После этого охладите систему до 0 градусов и продолжайте перемешивание в течение 2 часов для завершения роста кристаллов. Твердые вещества собирают фильтрованием, тщательно промывают холодной водой и, наконец, получают 14,3 г очищенного анастрозола с массовым выходом 95,3%.

1) Последовательно загружают в стеклянный реактор 30 г 5-бромметил- , , ′, ′-тетраметил-1,3-фенилендиамина вместе с 30 г 4-амино-1,2,4-триазола и 80 мл ацетонитрила. Начните непрерывное перемешивание и постепенно повышайте температуру, чтобы поддерживать состояние кипения растворителя. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов, чтобы обеспечить достаточную конверсию сырья. По завершении реакции прекратите нагревание и медленно охладите реакционную систему. Смесь выдерживают при температуре 0°С в течение 8 часов при перемешивании для облегчения полного осаждения кристаллов.

2) Последовательно добавьте в стеклянный реактор 30 г промежуточного продукта I30g, 225 мл безводного метанола, 2 мл очищенной воды и 2 г сульфата меди. Перемешайте и по каплям добавьте 24,0 г концентрированной серной кислоты. После перемешивания нагревайте до достижения кипения с обратным холодильником. Медленно добавьте 12,0 г азида натрия, завершите добавление и продолжайте реакцию с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтруют, пока он горячий, отбрасывают остаток на фильтре, снижают давление и концентрируют фильтрат до 0,5-кратного первоначального объема, охлаждают и кристаллизуют, отфильтровывают твердое вещество, а затем доводят pH раствора насыщенным раствором карбоната калия до значения pH 8,0-9,0.

Дважды экстрагируют дихлорметаном по 75 мл каждый раз, органические слои сливают и органические слои дважды промывают очищенной водой по 75 мл каждый раз. Сушат безводный сульфат натрия, концентрируют фильтрат при пониженном давлении до тех пор, пока не перестанет капать дихлорметан, охлаждают и отверждают остаток. В сухом виде получают 18,04 г сырого анатразола (одиночная примесь менее 0,1%, общее содержание примесей менее 0,3%) с выходом 79,8%.

3) 150 мл изопропанола и 15 г сырого анастрозола добавляли в стеклянный реактор, нагревали и кипятили с обратным холодильником. После полного растворения твердого вещества добавляли 0,75 г медицинского угля для кипячения с обратным холодильником и обесцвечивания в течение 1 часа. Лекарственный уголь удаляли фильтрованием. Фильтрат помещали при 0 градусов и кристаллизовали в течение более 48 часов. После фильтрации его сушили при пониженном давлении и температуре 60 градусов с получением 12,3 г очищенного анастрозола с выходом 82,0%. Изомер не обнаружен, чистота 99,84%.