Киссептин-10 спрей

Рак молочной железы – злокачественная опухоль, имеющая самый высокий уровень заболеваемости среди женщин. TNBC является основным показанием для спрея KP-10 из-за отсутствия у него гормональных рецепторов, HER2-отрицательного результата, высокой частоты метастазирования (метастазы в легкие/печень/мозг) и плохого прогноза.
Эффект in vitro: для клеток TNBC (MDA-MB-231, MDA-MB-157) введение, имитирующее спрей KP-10 (10–100 нМ), может ингибировать миграцию клеток на 60–80 %, снижать инвазию на 70 %, индуцировать апоптоз на 40 % и обратить вспять фенотип ЕМТ.

Эксперимент на животных in vivo: модель ксенотрансплантации TNBC на мышах, назальный спрей КП-10 (100 мкг/спрей, два раза в день, длительность в течение 6 недель), количество легочных метастазов уменьшилось на 85%-95%, степень ингибирования метастазов в печени достигла 80%, объем опухоли уменьшился на 40%-50%, а период выживания мышей продлился на 30%-40%.
Потенциал клинической трансформации: клинические образцы подтвердили, что положительная степень экспрессии GPR54 в ткани TNBC составила 65%, а скорость ингибирования метастазирования спреем KP-10 у GPR54-положительных пациентов с TNBC была значительно выше, чем у пациентов с отрицательным результатом, что можно использовать в качестве вспомогательного лечения после операции для предотвращения рецидива и метастазирования.

Меланома — наиболее злокачественная и быстро метастазирующая опухоль кожи с ранним метастазированием в легкие, печень и головной мозг и низкой 5-летней выживаемостью. Ген KISS1 впервые был обнаружен при меланоме. Спрей КП-10 оказывает сильное естественное ингибирующее действие на метастазы меланомы.
Специфичность механизма: ген KISS1 полностью метилирован и подавляется при метастатической меланоме. Спрей KP-10 может активировать сигнал деметилирования через GPR54, восстанавливать эндогенную экспрессию KISS1, формировать положительную обратную связь «экзогенный KP-10 → эндогенная активация KISS1 → ингибирование метастазирования» и эффективно блокировать метастазирование.

Эффект in vivo: мышиная модель метастазов меланомы в легких B16, аэрозольный ингаляционный спрей KP-10 (50 мкг/раз, два раза в день, 4 недели), количество узлов метастазов в легких снижается на 90% -95%, почти полностью блокируя метастазы в легких; Степень торможения роста первичной опухоли составляет 50%, значимых токсических реакций нет.
Клиническая ценность: его можно использовать в качестве вспомогательной терапии меланомы после операции для устранения микрометастазов; Или паллиативное лечение на поздней стадии может задержать прогрессирование метастазов и продлить выживаемость.

Рак эндометрия — распространенная злокачественная опухоль женских половых путей, склонная к глубокой мышечной инфильтрации, лимфатическим метастазам и отдаленным метастазам на поздней стадии. Низкая экспрессия KISS1/GPR54 тесно связана с плохим прогнозом. Спрей КП-10 подавляет метастазирование рака эндометрия, ингибируя инвазию раковых клеток, блокируя лимфатический ангиогенез и обращая вспять ЕМТ.
Эффект in vitro: KP-10 может ингибировать инвазию, индуцированную SDF-1 (степень ингибирования 70–80%), снижать активность MMP-2 и MMP-9, повышать экспрессию E-кадгерина и ингибировать миграцию клеток в клетках рака эндометрия (Ishikawa, RL95-2).

Эффект in vivo: модель ксенотрансплантации рака эндометрия, спрей для слизистой оболочки полости рта КП-10 (100 мкг/раз, два раза в день, 6 недель), скорость лимфатического метастазирования снизилась на 60%, скорость ингибирования отдаленных метастазов (легкие/печень) достигла 75%, а глубина опухолевой инвазии значительно уменьшилась.
Клиническое значение: его можно использовать для профилактики лимфатических микрометастазий после ранней операции по поводу рака эндометрия; Комбинированная лучевая и химиотерапия на поздних стадиях может усилить ингибирование метастазирования и улучшить прогноз.

Рак предстательной железы склонен к метастазированию в кости (частота заболеваемости составляет 80%), что приводит к болям в костях, переломам, сдавлению спинного мозга и серьезно влияет на качество жизни. Спрей KP-10 может ингибировать метастазирование рака простаты в кости, ингибируя инвазию клеток рака простаты, блокируя хемотаксис костного микроокружения и ингибируя активность остеокластов.

Характеристики механизма: Клетки рака простаты высоко экспрессируют GPR54, а KP-10 может блокировать CXCR4/SDF-1-опосредованный костный хемотаксис, ингибируя миграцию раковых клеток в костную ткань; Одновременно ингибирует дифференцировку и активность остеокластов, уменьшая разрушение костей и облегчая боль в костях.
Эффект in vivo: мышиная модель с метастазами в кости PC-3, назальный спрей KP-10 (100 мкг/раз, два раза в день, 8 недель) уменьшал количество метастазов в костях на 70% -80%, значительно уменьшал степень разрушения костей, облегчал болевые ощущения у мышей и продлевал период выживания на 25%.

Химиотерапия является основным методом лечения опухолей на поздних стадиях, но высокие дозы высокотоксичны, склонны к лекарственной устойчивости и имеют низкую эффективность при лечении микрометастазов. Спрей КП-10 в сочетании с химиотерапией (цисплатин, паклитаксел, доксорубицин) способен синергически подавлять метастазирование, повышать сенсибилизацию химиотерапии, снижать дозу химиотерапии и снижать токсичность.

Совместный механизм: KP-10 обращает вспять ЕМТ, восстанавливая чувствительность устойчивых к лекарствам раковых клеток к химиотерапевтическим препаратам; Тормозят опухолевый ангиогенез и повышают обогащение химиопрепаратов опухолевыми тканями; Индуцирование апоптоза раковых клеток и синергетическое уничтожение раковых клеток химиотерапевтическими препаратами.
Комбинированный эффект: в модели TNBC спрей KP-10+низкая доза паклитаксела (1/2 обычной дозы) может ингибировать метастазирование в легкие на 90%, что превосходит один паклитаксел (50%) или один только KP-10 (70%); Дозировка химиотерапевтических препаратов была снижена на 50%, токсичность снижена на 60%, а выживаемость мышей увеличена на 40%.

Опухоли с высокой степенью метастатического поражения (такие как меланома и TNBC) часто имеют пониженную чувствительность к KP-10 из-за подавления метилирования генов KISS1/GPR54. В сочетании с препаратами деметилирования (декситабин, азацитидин) обратимое трансгенное метилирование и повышенная экспрессия GPR54 значительно усиливали эффект ингибирования переноса спрея KP-10.

Механизм сенсибилизации: деметилирующие препараты ингибируют ДНК-метилтрансферазу, восстанавливают экспрессию гена KISS1/GPR54 и заставляют раковые клетки повторно экспрессировать GPR54, повышая чувствительность к KP-10 в 3-5 раз.
Комбинированный эффект: на модели меланомы спрей декситабин + КП-10 степень ингибирования метастазирования в легкие достигала 95%, что значительно выше, чем при использовании только КП-10 (70%); Экспрессия GPR54 повышалась в 4 раза, а скорость апоптоза раковых клеток увеличивалась в 2 раза.