Тесаморелинсостоит из 44 аминокислотных последовательностей фактора высвобождения гормона роста человека (GRF).. 3-гексеноил присоединен к N-концевому остатку его тирозина. Молекулярная формула: C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 и CAS 218949-48-5, с относительной молекулярной массой (свободное основание) 5135,9. Аналоги — это новый рилизинг-фактор гормона роста, способный не только восстановить нормальную секрецию гормона роста в организме, но и уменьшить увеличение висцеральной жировой ткани (ВЖТ), улучшить липидные нарушения в крови и качество жизни, а также поддерживать динамический баланс глюкозы в организме. Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в ноябре 2010 года для лечения синдрома нарушения жирового обмена, связанного с ВИЧ. У нас есть в продаже пептид тесаморелин, но следует отметить, что продукты, предоставляемые Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd., предназначены только для лабораторного использования.
Наши продукты
Сертификат подлинности Тесаморелина
Способ очистки обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией включает следующие стадии:
1) Грубая оболочка тиморелина, полученная в результате твердофазного синтеза, растворяется в деионизированной воде, а неподвижная фаза представляет собой колонку с обращенно-фазовым силикагелем с силикагелем, связанным с тетраалкилсиланом, силикагелем, связанным с октаалкилсиланом, или силикагелем, связанным с октадецилом, а подвижная фаза представляет собой две фазы, где буферный раствор триэтиламинфосфата представляет собой фазу A, а хроматограмма чистого ацетонитрила представляет собой фазу B, а очистка градиентным элюированием представляет собой выполняется для сбора скин-раствора целевого пика
2) Полученный раствор концентрируют с помощью вакуумно-ротационного испарения, а концентрированный раствор оставляют в резерве.
3) Используйте анионообменную смолу для обмена и преобразования в охлаждающую жидкость.
4) Конечный раствор кортизона высокой-чистоты концентрируется и сублимируется-сушкой путем декомпрессии, вращения и повторного выпаривания для получения порошкообразного готового продукта.
Этот метод пригоден для промышленной очистки теморелина. Он может не только получать очищенную кожу с чистотой более 98,0%, но также производить ее партиями, чтобы удовлетворить требования высокой чистоты, высокого выхода, низкой стоимости и высокой эффективности.
Метод синтеза
|
|
|
|
|
Пептидную смолу А получали путем последовательного связывания Fmoc-Leu-OH и других защитных аминокислот со смолой в качестве носителя в порядке теморелина.
Полный защитный фрагмент B1-Bn (n — целое число, удовлетворяющее 2 Меньше или равно n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Пептидную смолу А последовательно связывали с полным-защитным фрагментом B1-Bn и транс-гексаеновой кислотой на твердой фазе с получением пептидной смолы теморелина.
Пиролиз пептидной смолы теморелина с получением неочищенного пептида. Способ получения темореллина прост в эксплуатации, недорог, прост в очистке и имеет высокий выход.
История исследований сосредоточена на лечении нарушений жирового обмена, связанных с ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека). Ниже приведены некоторые ключевые моменты из истории исследований:
1. Предварительные результаты
У ВИЧ-инфицированных пациентов некоторые лекарства могут вызывать нарушение жирового обмена во время лечения, особенно чрезмерное накопление жира в брюшной полости. Это изменение не только влияет на внешний вид пациентов, но также связано с повышенным риском метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому поиск препаратов, способных эффективно лечить это нарушение жирового обмена, стал важным направлением исследований.
2. Изучение механизма действия
Регулирование высвобождения гормона роста (GH) в организме путем имитации и усиления действия гормона, высвобождающего гормон роста человека (GHRH). Гормон роста играет ключевую роль в регуляции роста, синтеза и метаболизма тканей организма и стимулирует секрецию гормона роста путем связывания с рецептором GHRH в гипофизе, тем самым повышая уровень гормона роста в организме. Это открытие обеспечивает теоретическую основу для лечения ВИЧ-ассоциированных нарушений липидного обмена с помощьюТесаморелин.
3. Клинические исследования
Основываясь на механизме действия, исследователи провели несколько клинических испытаний, чтобы оценить его эффективность в лечении ВИЧ-дислипидемии. Эти исследования показали, что лечение значительно уменьшает накопление брюшного жира, а также эффективно уменьшает симптомы потери жира у пациентов. Это может оказать положительное влияние как на психологическое, так и на физическое здоровье пациентов.
4. Одобрение FDA
На основании положительных результатов этих клинических исследований он (ацетатная соль тесаморелина, торговое название Egrifta) был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения ВИЧ-ассоциированных нарушений жирового обмена в 2010 году. Это был первый препарат, одобренный FDA для лечения нарушений липидного обмена.
Подводя итог, историяТесаморелинИсследования заключались в открытии потенциальных терапевтических эффектов,-углубленном изучении механизмов действия, подтверждении эффективности посредством клинических испытаний и, в конечном итоге, одобрении регулирующих органов. Успех этого процесса не только открывает новые терапевтические возможности для ВИЧ-инфицированных пациентов, но также предлагает новые идеи для лечения других заболеваний, связанных с нарушениями жирового обмена.
|
|
|
|
Тесаморелин ингибирует GSK-3 и снижает фосфорилирование тау-белка посредством IGF-1.
Тесаморелин — это искусственно синтезированный аналог рилизинг-фактора гормона роста (GHRH), который может стимулировать секрецию гормона роста (ГР) передней долей гипофиза, тем самым влияя на уровень инсулина-подобного фактора роста-1 (IGF-1). В последние годы исследования показали, что Тесаморелин может регулировать фосфорилирование тау-белка через сигнальные пути, связанные с IGF-1, что дает новую надежду на лечение нейродегенеративных заболеваний.
Характеристики GSK-3 и его связь с фосфорилированием тау-белка
Структура и ферментативные характеристики ГСК-3.
Киназа гликогенсинтазы-3 (GSK-3) представляет собой серин/треониновую протеинкиназу, широко присутствующую в клетках. ГСК-3 обладает уникальными структурными характеристиками, а его активность регулируется множеством факторов. В состоянии покоя GSK-3 обладает определенной базальной активностью, и ее активность дополнительно усиливается при активации восходящими сигналами. GSK-3 имеет широкий спектр субстратов и может фосфорилировать различные белки, участвуя в различных сигнальных путях и физиологических процессах внутри клеток.
Фосфорилирование тау-белка с помощью GSK-3
Тау-белок представляет собой белок, ассоциированный с микротрубочками, который в основном участвует в сборке и стабильности микротрубочек в нейронах. На тау-белке имеется несколько сайтов фосфорилирования, и GSK-3 является одной из основных киназ, катализирующих фосфорилирование тау-белка. GSK-3 может специфически распознавать и фосфорилировать специфические остатки серина и треонина тау-белка, такие как Ser396, Thr231 и др. Чрезмерное фосфорилирование тау-белка может привести к снижению его способности связываться с микротрубочками, нарушению структуры микротрубочек, что, в свою очередь, влияет на транспорт материала и нормальную функцию нейронов, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов.
Роль GSK-3 при нейродегенеративных заболеваниях
При нейродегенеративных заболеваниях, таких как БА, активность GSK-3 аномально повышается, что тесно связано с чрезмерным фосфорилированием тау-белка и образованием нейрофибриллярных клубков. Исследования показали, что ингибирование активности GSK-3 может снизить уровень фосфорилирования тау-белка, улучшить патологические изменения нейронов и задержать прогрессирование заболевания. Таким образом, GSK-3 стал одной из важных мишеней для лечения нейродегенеративных заболеваний.
Механизм стимуляции тесаморелина секреции IGF-1
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Взаимодействие Тесаморелина и рецептора GHRH
Тесаморелин, как аналог GHRH, может специфически связываться с рецепторами GHRH на поверхности клеток передней доли гипофиза. Это связывание имеет высокое сродство и специфичность, аналогично взаимодействию между природным GHRH и рецепторами. Когда Тесаморелин связывается с рецептором GHRH, он вызывает конформационные изменения в рецепторе, активируя сигнальный путь, связанный с G-белком, внутри клетки.
Активация внутриклеточных сигнальных путей
После того, как Тесаморелин связывается с рецепторами GHRH, активированный G-белок дополнительно активирует аденилатциклазу (AC), что приводит к увеличению внутриклеточных уровней циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). CAMP, как второй мессенджер, активирует протеинкиназу А (PKA). PKA может фосфорилировать различные нижестоящие целевые белки, включая факторы транскрипции, тем самым способствуя транскрипции и экспрессии генов GH, что в конечном итоге приводит к увеличению секреции GH.
Индукция синтеза IGF-1 с помощью GH
ГР, секретируемый в кровоток, действует на такие ткани, как печень, активируя сигнальный путь JAK-STAT в клетках печени, способствуя транскрипции и экспрессии гена IGF-1. После связывания с рецепторами GH на поверхности клеток печени GH активирует связанные с рецептором киназы JAK, которые дополнительно фосфорилируют белки STAT. Фосфорилированные белки STAT образуют димеры, проникают в ядро, связываются с промоторной областью гена IGF-1 и инициируют синтез и секрецию IGF-1.
IGF-1 ингибирует сигнальный путь активности GSK-3.
Активация рецептора IGF-1
После того, как IGF-1 секретируется в кровоток, он связывается с рецептором IGF-1 (IGF-1R) на поверхности клеток-мишеней. IGF-1R представляет собой тирозинкиназный рецептор. Когда IGF-1 связывается с рецептором, он вызывает конформационные изменения и активирует тирозинкиназную активность рецептора. Активированный IGF-1R самофосфорилирует и фосфорилирует нижестоящие сигнальные молекулы, такие как белки-субстраты инсулинового рецептора (IRS).
Активация сигнального пути PI3K Akt
Фосфорилированные белки IRS могут рекрутировать и активировать фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K). PI3K катализирует образование фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3) из фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата (PIP2) на клеточной мембране. PIP3, как второй мессенджер, может рекрутировать протеинкиназу B (Akt) на клеточную мембрану и активировать ее. Активированный Akt является ключевой молекулой, ингибирующей активность GSK-3.
Ингибирующее действие Акта на ГСК-3
Akt может напрямую фосфорилировать специфические остатки серина (такие как Ser9) GSK-3, при этом активность фосфорилированного GSK-3 ингибируется. Этот ингибирующий эффект предотвращает фосфорилирование GSK-3 субстратов, таких как тау-белок, тем самым снижая аномальные уровни фосфорилирования тау-белка.
Влияние ингибирования активности GSK-3 на уровень фосфорилирования тау-белка
Экспериментальные исследования in vitro
В экспериментах на клетках in vitro исследователи подвергали нейрональные клетки воздействию среды Тесаморелина или IGF-1, а затем измеряли уровень фосфорилирования тау-белка. Результаты показали, что после лечения Тесаморелином и IGF-1 активность GSK-3 в нейрональных клетках значительно снижалась, а также значительно снижались уровни фосфорилирования тау-белка в множественных сайтах фосфорилирования. Это указывает на то, что Тесаморелин ингибирует активность GSK-3 через сигнальный путь IGF-1-Akt, эффективно снижая фосфорилирование тау-белка.
Экспериментальные исследования на животных
На животных моделях, таких как модели трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера, после лечения Тесаморелином уровни IGF-1 в тканях головного мозга мышей повышались, активность GSK-3 ингибировалась, а уровни фосфорилирования тау-белка снижались. В то же время когнитивная функция мышей улучшалась, а повреждение нейронов уменьшалось. Эти экспериментальные результаты на животных еще раз подтверждают эффективность механизма Тесаморелина по ингибированию GSK-3 и снижению фосфорилирования тау-белка посредством IGF-1 in vivo.
Часто задаваемые вопросы
1. Вопрос: Имеет ли Тесаморелин потенциальное применение при накоплении висцерального жира, не связанном с -ВИЧ-? Каковы текущие данные?
Ответ: Хотя Тесаморелин в настоящее время одобрен FDA только для лечения накопления висцерального жира, связанного с ВИЧ, проводились небольшие-исследования его влияния на другие причины висцерального ожирения (такие как метаболический синдром, не-алкогольная жировая болезнь печени). Предварительные данные показывают, что он также может уменьшить количество висцерального жира и улучшить чувствительность к инсулину, но долгосрочная-эффективность и безопасность не были признаны авторитетными учреждениями. Стоит отметить, что его механизм действия (аналог гормона роста-рилизинг-гормона) теоретически применим к любой причине чрезмерного накопления висцерального жира, но это считается «использованием не по назначению», а стоимость лечения чрезвычайно высока (до более 30 000 долларов в год), что ограничивает расширение соответствующих исследований.
2. Вопрос: Существуют ли какие-либо особые требования к месту инъекции Тесаморелина? Почему в клинической практике рекомендуются абдоминальные инъекции?
Ответ: Клиническая рекомендация — делать инъекцию под кожу живота (избегая 5-сантиметровой области вокруг пупка), и это не случайный выбор. Ранние фармакокинетические исследования показали, что по сравнению с инъекциями в бедро или руку абсорбция препарата более стабильна, а частота местных побочных реакций (таких как покраснение, отек и отвердение) немного ниже. Это может быть связано с кровоснабжением и особенностями плотности тканей подкожно-жировой клетчатки в области живота. Кроме того, место инъекции необходимо менять, чтобы избежать жировой недостаточности (атрофии или гиперплазии), что особенно важно для пациентов с ВИЧ с аномальным распределением жира.
3. Вопрос: Повлияет ли длительное-применение Тесаморелина на ритм секреции собственного гормона роста (ГР) или приведет к торможению по принципу обратной связи?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 лет).
4. Вопрос: Каковы конкретные проблемы при синтезе Тесаморелина и чистоте полипептида? Почему разработка дженериков сложнее?
Ответ: Тесаморелин – синтетический пептид, состоящий из 44 аминокислот. Его производство сталкивается с двумя редкими трудностями:
Проблема стабильности: пептидная цепь склонна к окислению или гидролизу, особенно тирозин в 1-м положении и амидный C--конец в 44-м положении. Это требует чрезвычайно строгих условий производственных процессов (таких как твердофазный синтез, очистка и сублимационная-сушка).
Риск иммуногенности: даже незначительные ошибки в последовательности или примеси (например, усеченные пептиды) могут спровоцировать выработку антител, потенциально нейтрализуя эндогенный GHRH или снижая эффективность. Оригинальный препарат контролирует содержание примесей до<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
горячая этикетка : tesamorelin cas 218949-48-5, поставщики, производители, фабрика, опт, купить, цена, оптом, продажа