АКТГ(1-39) Пептид

Основной функциональный домен: N-концевые 1-24 аминокислоты представляют собой основную область связывания и активации рецептора, которая может независимо связываться с рецептором меланокортина 2 (MC2R) и активировать последующие сигналы, обладая полной биологической активностью; С-конец 25-39 является регуляторной областью, ответственной за поддержание молекулярной стабильности, регуляцию скорости метаболизма in vivo и повышение аффинности связывания рецептора.
Физические и химические свойства: растворим в воде, разбавленной соляной кислоте и фосфатном буферном растворе, с наилучшей стабильностью в среде pH 4,0-6,0, легким гидролизом пептидных связей в щелочных условиях и ускоренной деградацией при высоких температурах; Молекула содержит триптофан и тирозин с характерным пиком поглощения УФ-излучения при 280 нм, который можно использовать для количественного обнаружения.

АКТГ (1-39) в основном синтезируется и секретируется клетками адренокортикотропного гормона передней доли гипофиза, небольшое количество локально синтезируется тканями, такими как гипоталамус, плацента и иммунные клетки, и участвует в паракринной регуляции.
Синтез предшественников: POMC образуется в результате расщепления протеазой, и POMC может расщепляться на активные пептиды, такие как альфа-меланоцитстимулирующий гормон (- MSH), бета-липофилин (- LPH) и бета-эндорфины, образуя «семейство пептидов, полученных из POMC» с взаимосвязанными функциями.

Режим выброса: Пульсовый выброс, с пульсом каждые 1-2 часа, наложенный на циркадный ритм - секреция постепенно снижается после засыпания, достигая самой низкой точки с 0:00 до 2:00 в полночь, быстро поднимаясь до пика с 4:00 до 8:00 утра, сохраняя низкий уровень в течение дня, а затем вновь снижаясь после засыпания, полностью синхронизируясь с глюкокортикоидным ритмом.
Период полураспада и метаболизм. Период полу-периода полураспада в кровообращении составляет всего 7-12 минут, тогда как период полувыведения при внутривенном введении искусственно синтезированного АКТГ (1–39) составляет 10–25 минут. В основном он окисляется и ферментативно инактивируется печенью, небольшое количество выводится почками. Он может связываться с различными белками в крови, замедляя метаболизм.

Секреция АКТГ (1-39) точно регулируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью (ось HPA), образуя петлю «обратной связи активации» для поддержания баланса между базальной секрецией и реакцией на стресс.
Фактор активации восходящего потока:
Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH): секретируется паравентрикулярным ядром гипоталамуса, основным активирующим фактором, который связывается с CRH-рецептором клеток адренокортикотропного гормона гипофиза, способствуя синтезу и высвобождению АКТГ.

Основная физиологическая функция АКТГ (1-39) заключается в специфическом связывании с MC2R (рецептор, связанный с G-белком) на клеточной мембране пучковой и сетчатой ​​зон коры надпочечников, инициировании нижестоящих сигнальных путей и стимулировании синтеза стероидных гормонов.
Активация рецептора: N-концевой 1-24 АКТГ (1-39) связывается с внеклеточным доменом MC2R, вызывая конформационные изменения в рецепторе и активируя внутриклеточный белок Gs.

Активация пути цАМФ-ПКА: белок Gs активирует аденилатциклазу (АС), катализируя АТФ с образованием цАМФ, увеличивая внутриклеточную концентрацию цАМФ и активируя протеинкиназу А (ПКА).
Активация последующего эффекта: фосфорилирование PKA активирует три ключевые цели:
Острый регуляторный белок синтеза стероидов (StAR): способствует транспорту холестерина от внешней мембраны к внутренней мембране митохондрий со стадией, ограничивающей скорость;

Стероидсинтазы (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) катализируют превращение холестерина в прегненолон, который, в свою очередь, продуцирует глюкокортикоиды и андрогены;
Фосфорилаза: способствует расщеплению гликогена, генерирует АТФ и НАДФН, а также обеспечивает энергию и восстанавливающую способность для синтеза гормонов.

АКТГ (1-39) является основным регуляторным фактором синтеза и секреции глюкокортикоидов, поддерживающим базальную секрецию кортизола в базальных условиях и вызывающим массивное высвобождение кортизола во время стресса, поддерживающим метаболический гомеостаз и адаптацию к стрессу.
Поддержание базовой секреции: Физиологическая концентрация АКТГ постоянно стимулирует кору надпочечников, поддерживая базальный уровень кортизола (8 часов утра: 138-690 нмоль/л), обеспечивая нормальный метаболизм сахара, жира и белка.

Всплеск, вызванный стрессом: секреция АКТГ может увеличиваться в 10-20 раз во время стресса, вызывая увеличение секреции кортизола в 5-10 раз с пиком более 1700 нмоль/л, что удовлетворяет потребности в энергоснабжении и подавлении воспаления во время стресса.
Питательная функция коры надпочечников. Длительная стимуляция АКТГ способствует пролиферации и гипертрофии пучков коры надпочечников и ретикулярной зоны, поддерживая структурную целостность и функциональную активность коры надпочечников; При дефиците АКТГ атрофия коры надпочечников и способность синтеза гормонов снижаются.

АКТГ (1-39) является основным инициирующим фактором стрессовой реакции организма. Сигналы физического стресса (травма, инфекция, боль), психологического стресса (тревога, страх, стресс), метаболического стресса (гипогликемия, голод) и т. д. передаются через центральную нервную систему в гипоталамус, активируя кортизоловую ось CRH-ACTH, инициируя системную антистрессовую реакцию и повышая адаптацию и способность организма к выживанию.

Быстрый ответ (несколько минут): сигналы стресса вызывают высвобождение гипоталамического КРГ, быстро стимулируя секрецию гипофизарного АКТГ. АКТГ достигает надпочечников через кровоток, вызывая быстрое высвобождение кортизола, пик которого достигается через 15–30 минут, инициируя мультисистемную адаптацию к стрессу, такую ​​как обмен веществ, воспаление и иммунитет.

Непрерывный ответ (от нескольких часов до нескольких дней). Во время хронического стресса АКТГ высвобождается непрерывно и импульсно, поддерживая высокий уровень секреции кортизола, продлевая время адаптации к стрессу и избегая стрессовых повреждений; Одновременно способствует гиперплазии коры надпочечников и повышает долгосрочную-устойчивость к стрессу.
Прекращение стресса и восстановление. После устранения стресса кортизол ингибирует секрецию КРГ и АКТГ посредством отрицательной обратной связи, вызывая быстрое снижение уровня АКТГ. Кортизол возвращается к исходному уровню, прекращая реакцию на стресс и избегая метаболических нарушений, подавления иммунитета и других побочных эффектов, вызванных длительным-высоким уровнем кортизола.

АКТГ (1-39) способствует мобилизации и снабжению энергией посредством метаболического перепрограммирования, опосредованного кортизолом, обеспечивая энергетические потребности важных органов, таких как мозг и сердце, во время стресса.
Адаптация к стрессу метаболизма глюкозы: кортизол способствует глюконеогенезу в печени (превращению аминокислот, лактата и глицерина в глюкозу), ингибирует поглощение глюкозы периферическими тканями (мышцами, жиром), повышает уровень сахара в крови и отдает приоритет снабжению мозга и эритроцитов; Одновременно способствует распаду гликогена, быстрому высвобождению глюкозы и реагированию на острый гипогликемический стресс.

Адаптация к стрессу метаболизма жиров: кортизол активирует липазу, способствует расщеплению жира, высвобождает глицерин и свободные жирные кислоты, глицерин используется для глюконеогенеза, а жирные кислоты служат источниками энергии для таких органов, как мышцы и сердце; Одновременно подавляя синтез жиров, уменьшая накопление жира и мобилизуя энергетические резервы организма.
Адаптация к стрессу белкового метаболизма: кортизол способствует распаду мышечного белка, высвобождая аминокислоты для печеночного глюконеогенеза и синтеза белка острой фазы; Подавите синтез мышечного белка, уменьшите несущественное потребление энергии тканями и обеспечьте эффективное использование энергии во время стресса.

АКТГ(1-39) Пептидингибирует чрезмерную воспалительную реакцию и иммунную активацию во время стресса посредством двойного пути кортизол-опосредованного и прямого действия, избегая воспалительного повреждения и аутоиммунной атаки и поддерживая иммунный гомеостаз.
Непрямое противо-воспалительное (опосредованное кортизолом): кортизол ингибирует воспалительные сигнальные пути, такие как NF - κ B и МАРК, уменьшая высвобождение про-воспалительных факторов, таких как TNF -, IL-6 и IL-1; Тормозят инфильтрацию и активацию воспалительных клеток (нейтрофилов, макрофагов);

Уменьшают синтез медиаторов воспаления, таких как простагландины и лейкотриены, и облегчают воспалительные повреждения.
Прямое подавление иммунитета (независимо от кортизола): АКТГ (1-39) напрямую связывается с поверхностью MC2R/MC4R иммунных клеток (макрофагов, Т-клеток, В-клеток), ингибирует путь NF - κ B и снижает секрецию провоспалительных цитокинов; Способствуют апоптозу иммунных клеток и уменьшают инфильтрацию воспалительных клеток; Подавите пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, уменьшите выработку аутоантител и избегайте аутоиммунных повреждений.