Иматиниб CAS 152459-95-5

Синтез гливека обычно начинается с использования определенных исходных материалов, проходит через синтез и трансформацию множества промежуточных продуктов и, наконец, дает целевой продукт. Ниже приводится краткое описание типичного маршрута синтеза и его ключевых этапов:

В методе синтеза в качестве сырья используется 4-гидроксиметил-N-[4-метил-3-аминофенил]бензамид и добавление цианамида с получением промежуточного 4-гидроксиметил-N-(3-гуанидино-4-метилфенил)бензамида (II). Промежуточное соединение (II) конденсируют с 3-(3-диметиламинопропинил)пиридином с получением промежуточного соединения 4-гидроксиметил-N-[4-метил-3-[4-(3-пиридин)-2-пиримидин]амино]фенил]бензамида (III). Промежуточное соединение (III) реагирует с замещенным бензолсульфонилхлоридом с получением промежуточного соединения 4-[замещенный бензолсульфонилметил]-N-[4-метил-3-[4-(3-пиридин)-2-пиримидин]амино]фенил]бензамид. Наконец, промежуточное соединение (IV) реагирует с метилпиперазином с получением Гливека (V). Этот маршрут отличается простым процессом, мягкими условиями, высокой чистотой продукта, высоким выходом, низкой стоимостью и способствует промышленному производству.

Подробные этапы и химические уравнения синтеза Гливека

Этот продукт является производным фенилаланина и принадлежит к новому ингибитору тирозинкиназы. Около 95% пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) являются хромосомно-положительными, что означает, что онкоген ABL на хромосоме 9 эктопичен сегменту онкогена на хромосоме 22, называемому областью кластеризации точки разрыва (BCR). Два гена рекомбинируются с образованием слитого белка p-210, который имеет более высокую тирозинкиназную активность по сравнению с нормальным белком C-ABL p-150 и может стимулировать пролиферацию лейкоцитов, что приводит к лейкемии. Этот продукт сильно ингибирует активность тирозинкиназы ABL как in vitro, так и in vivo, специфически подавляя экспрессию ABL и пролиферацию клеток BCR-ABL, что делает его пригодным для лечения ХМЛ. Кроме того, этот продукт может также ингибировать тирозинкиназы рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), а также может ингибировать биохимические реакции, опосредованные PDGF и SCF, но не влияет на передачу сигналов других стимулирующих факторов, таких как эпидермальный фактор роста.

Ингибитор CYP3A4: после приема однократной дозы ингибитора кетоконазола (CYP3A4) здоровыми добровольцами воздействие препарата Гливек значительно увеличивалось (средняя максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой Гливека (AUC) увеличивались на 26% и 40% соответственно). Опыт совместного применения с другими ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, эритромицин и кларитромицин, отсутствует.

Индуктор CYP3A4: после приема рифампицина здоровыми добровольцами клиренс Гливека увеличился в 3,8 раза (90% доверительный интервал=3.5-4.3 раз), но Cmax, AUC (0–24) и AUC (0–8) снизились на 54%, 68% и 74% соответственно. В клинических исследованиях было обнаружено, что одновременный прием фенитоина приводит к снижению концентрации Гливека в плазме, что приводит к снижению эффективности. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной глиомой, получавших фермент-индуцированные противоэпилептические препараты (EIAE), такие как карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфофенитоин, фенобарбитал и фенобарбитал. По сравнению с приемом EIAED в разное время AUC Гливека снизилась до 73%. Другие индукторы CYP3A4, такие как дексаметазон, кетамин, фенобарбитал и др., могут вызывать аналогичные проблемы, поэтому следует избегать одновременного применения Гливека и индукторов CYP3A4. В двух опубликованных исследованиях комбинация препаратов гливека и экстракта зверобоя привела к снижению AUC продукта на 30-32%.

Он увеличивал среднюю Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно. Следует отметить, что Гливек повышает концентрацию в плазме других препаратов, метаболизируемых CYP3A4, таких как бензодиазепины, дигидропиридин, антагонисты кальциевых каналов и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этого препарата и субстратов CYP3A4 с узким окном лечения (таких как циклоспорин и пемброзил).

В концентрациях, аналогичных тем, которые ингибируют активность CYP3A4, он также может ингибировать активность CYP2D6 in vitro. Таким образом, при одновременном приеме с мезилатом Гливека он может увеличить воздействие на систему субстратов CYP2D6. Хотя никаких конкретных исследований не проводилось, рекомендуется соблюдать осторожность.

Он также может ингибировать активность CYP2C9 и CYP2C19 in vitro, а после приема варфарина может наблюдаться удлинение протромбинового времени. Поэтому при начале лечения или изменении дозы мезилата Гливека следует проводить кратковременный-мониторинг протромбинового времени, если также используется двойной кумарин.

Ингибирующее действие иГливека в дозе 400 мг два раза в день на метаболизм метопролола, индуцированный CYP2D6, слабое, при этом Cmax и AUC метопролола увеличиваются примерно на 23%. Комбинация Гливека и индукторов CYP2D6, таких как метопролол, по-видимому, не имеет факторов риска лекарственного взаимодействия и не требует коррекции дозы.