Артесунат для инъекцийпредставляет собой полу-синтетическое-водорастворимое производное артемизинина. Рекомендованный ВОЗ и органами регулирования лекарственных средств во всем мире в качестве терапевтического средства первой-линии при тяжелой форме малярии, он отличается быстрым началом действия, высокой безопасностью и низкой лекарственной устойчивостью и широко используется при неотложной терапии тяжелых инфекций, вызванных Plasmodium falciparum, у взрослых и детей. Благодаря достижениям в области технологий фармакологических исследований академическое сообщество вышло за рамки своего единственного противо-профиля борьбы с малярией.
Накопленные данные показывают, что продукт оказывает множественное фармакологическое действие, включая противо-воспаление, противо-опухолевое, противо-фиброзное и иммунную регуляцию. Обладая уникальными-путями и множеством-целевых эффектов, он стал горячей точкой исследований в области повторного использования лекарств, предлагая новые направления исследований и потенциал применения для лечения рефрактерных заболеваний, таких как опухоли, аутоиммунные заболевания и повреждения органов.
форма нашей продукции
Артесунат Сертификат подлинности
Не-противомалярийные фармакологические механизмы (основное расширение для повторного использования лекарств)
Регуляторный механизм окислительного стресса и запрограммированной клеточной смерти Network
Несбалансированный окислительный стресс и нарушение запрограммированной гибели клеток составляют основную патологическую основу онкогенеза, повреждения органов и воспалительных поражений.Артесунат для инъекцийоказывает двунаправленное биологическое воздействие посредством многомерной модуляции уровней окислительного стресса и вмешательства в различные запрограммированные пути клеточной гибели с ярко выраженными клеточно-- и-зависимыми свойствами -, что служит основной молекулярной основой, поддерживающей его перепрофилирование. Напротив, в поврежденных нормальных тканевых клетках он умеренно модулирует окислительный стресс, ослабляет чрезмерный апоптоз и вызывает органные-защитные эффекты.
Такие двунаправленные эффекты точно соответствуют патологическим потребностям различных заболеваний. В целом, в аномально пролиферирующих и поврежденных опухолевых клетках артесунат в основном вызывает окислительный стресс и активирует запрограммированные каскады гибели клеток, подавляя пролиферацию клеток и облегчая апоптоз. Ферроптоз представляет собой наиболее активно изучаемое направление в не-противомалярийных исследованиях артесуната, а также служит универсальным основным путем, лежащим в основе его противо-опухолевого и противоопухолевого действия. орган-защитные функции. Ферроптоз — это новая форма запрограммированной гибели клеток, зависящая от перегрузки железом и накопления перекисного окисления липидов, отличающаяся от классических путей апоптоза и пироптоза.
Артесунат активирует ферроптоз посредством нескольких механизмов. С одной стороны, он заметно увеличивает запасы лабильного железа в клетках и нарушает гомеостаз железа; избыток свободного железа генерирует обильные активные формы кислорода (АФК) посредством реакции Фентона, усугубляя окислительное повреждение. С другой стороны, он специфически ингибирует экспрессию и активность GPX4, ключевого регуляторного белка ферроптоза, блокируя путь клиренса клеточных пероксидов липидов и приводя к массовому накоплению продуктов перекисного окисления липидов, что в конечном итоге запускает ферроптоз в клетках-мишенях. Этот механизм был широко подтвержден на различных линиях опухолевых клеток, включая гепатоцеллюлярную карциному, рак легких и рак молочной железы, эффективно сдерживая пролиферацию, инвазию и метастазирование опухоли.
Между тем, в моделях ишемии-реперфузионного повреждения миокарда, почек, печени и других органов артесунат умеренно регулирует ферроптоз, сдерживая чрезмерный ферроптоз в нормальных клетках, облегчая окислительное повреждение органов и обеспечивая защитные эффекты.
Помимо ферроптоза, артесунат одновременно модулирует несколько канонических путей запрограммированной гибели клеток, образуя синергетическую регуляторную сеть. В митохондриальном пути апоптоза артесунат усиливает про-апоптотический Bax и подавляет анти-апоптотический Bcl-2, нарушает целостность митохондриальных мембран, способствует высвобождению цитохрома C, активирует каспазный каскад и индуцирует митохондриально-зависимый апоптоз в опухолевых клетках.
Легкий кратковременный-стресс способствует восстановлению поврежденных клеток, тогда как длительный интенсивный стресс запускает апоптоз опухолевых клеток, что позволяет специфично уничтожить поврежденные клетки. Для регуляции пироптоза артесунат подавляет активацию основных пироптотических белков, уменьшает высвобождение воспалительных факторов и смягчает повреждение тканей, опосредованное чрезмерным воспалением. Кроме того, артесунат модулирует аутофагию и ферритинофагию. Он опосредует деградацию ферритина с высвобождением свободного железа и дальнейшим усилением ферроптотических эффектов; между тем, умеренная активация аутофагии в нормальных клетках устраняет поврежденные органеллы и окислительные продукты, облегчает повреждение, вызванное окислительным стрессом, и завершает двунаправленно регулируемую фармакологическую систему.
Механизмы воспалительных и врожденных иммунорегуляторных путей
Хроническое воспаление и аберрантная активация врожденного иммунитета являются основными триггерами сепсиса, аутоиммунных заболеваний и хронического повреждения органов.Артесунат для инъекцийдвунаправленно регулирует воспалительные реакции и реконструирует врожденный иммунный гомеостаз, ингибируя про-воспалительные пути и активируя антиоксидантные пути, что составляет его основной механизм лечения воспалительных заболеваний. Его основные цели действия сосредоточены на канонических воспалительных сигнальных каскадах и антиоксидантных путях, что позволяет ингибировать усиление воспалительного каскада в источнике и облегчать воспалительную инфильтрацию и повреждение тканей.
Что касается подавления про-воспалительных путей, артесунат точно блокирует три основные оси воспаления: NF-κB, TLR4/MyD88 и воспалительную сому NLRP3. В качестве главного транскрипционного фактора, управляющего воспалением, NF-κB находится в цитоплазме в условиях покоя; при аномальной активации он перемещается в ядро, чтобы инициировать транскрипцию многочисленных провоспалительных генов. Артесунат ингибирует ядерную транслокацию и фосфорилирование NF-κB, прерывает передачу воспалительного сигнала и подавляет инициацию воспаления в корне. Путь TLR4/MyD88 действует как основной сенсор сигналов, связанных с патогенами- и повреждениями.
Препарат подавляет экспрессию белков TLR4 и MyD88, ингибирует последующую активацию каскадов воспалительных сигналов и уменьшает воспалительные реакции, индуцированные экзогенными и эндогенными повреждениями. Инфламмасома NLRP3 действует как критический центр усиления воспаления. Артесунат препятствует сборке и активации воспалительных сом NLRP3, блокируя опосредованное каспазой -1- созревание и секрецию нижестоящих воспалительных цитокинов. Посредством регуляции вышеуказанных путей артесунат значительно снижает уровни ключевых провоспалительных факторов в сыворотке и тканях, включая TNF-, IL-1 и IL-6, эффективно облегчая острые воспалительные явления и стойкое хроническое воспаление.
Для активации антиоксидантного пути артесунат специфически запускает антиоксидантный каскад Nrf2/HO-1, оказывая анти-окислительный и анти-повреждающий эффекты. Nrf2 является центральным фактором транскрипции для противодействия окислительному стрессу, регулируя экспрессию антиоксидантных белков, таких как HO-1, SOD и GSH. Артесунат способствует ядерной транслокации Nrf2, повышает активность антиоксидантных ферментов HO-1, устраняет избыток внутриклеточных АФК и ослабляет повреждение тканей, опосредованное окислительным стрессом. Он также подавляет вторичное воспаление, вызванное окислительным стрессом, создавая благотворный цикл «антиоксидации и противовоспалительного процесса».
Этот механизм был проверен на моделях-вызванного сепсисом повреждения органов, повреждения легких, повреждения печени и аутоиммунного воспаления, что обеспечивает важную теоретическую поддержку для лечения воспалительных заболеваний.
Механизмы ремоделирования адаптивного иммунитета
Дисрегулированный адаптивный иммунитет является ключевым механизмом, лежащим в основе опухолевой иммуносупрессии и патогенеза аутоиммунных заболеваний. Изменяя баланс адаптивных иммунных клеток и модулируя иммунное микроокружение опухоли, артесунат обеспечивает двунаправленную регуляцию иммунной функции и демонстрирует большое значение в противоопухолевой иммунотерапии и вмешательстве против аутоиммунных заболеваний.
Его эффекты охватывают несколько основных звеньев, включая баланс подмножества Т-клеток, поляризацию макрофагов и модуляцию иммунных контрольных точек, восстанавливая иммунный гомеостаз во многих измерениях.
Баланс Treg/Th17 служит признаком адаптивного иммунного гомеостаза. Treg-клетки в первую очередь опосредуют иммуносупрессию, а клетки Th17 управляют воспалительными иммунными реакциями. Дисбаланс между ними представляет собой характерную патологическую особенность аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и синдром Шегрена.
Регулируя ключевые факторы транскрипции, включая STAT3 и Foxp3, артесунат ингибирует аномальную пролиферацию и дифференцировку клеток Th17, снижает секрецию провоспалительных цитокинов, таких как IL-17, и умеренно усиливает функцию Treg-клеток. Он восстанавливает иммунное равновесие Treg/Th17, подавляет аберрантную аутоиммунную активацию и облегчает аутоиммунное повреждение тканей, предлагая новые мишени для негормональной терапии аутоиммунных заболеваний.
Модулируя иммунное микроокружение опухоли, артесунат реконструирует поляризационный фенотип опухолеассоциированных макрофагов (ТАМ). В микроокружении опухоли ТАМ преимущественно поляризуются в сторону фенотипа М2, который способствует пролиферации опухоли, инвазии и подавлению иммунитета, тогда как макрофаги М1 опосредуют противоопухолевый иммунный надзор.
Артесунат для инъекцийэффективно управляет поляризацией ТАМ от про-фенотипа M2 к анти-фенотипу M1, усиливает экспрессию маркеров макрофагов M1, усиливает иммунную цитотоксичность в микроокружении опухоли и препятствует ускользанию опухоли от иммунного ответа. Между тем, препарат заметно ингибирует экспрессию PD-L1 в опухолевых клетках, блокирует ось иммунных контрольных точек PD-1/PD{12}}L1 и обращает вспять иммуносупрессию в микроокружении опухоли. Он активирует противоопухолевую иммунную активность CD8+ Т-клеток и NK-клеток и проявляет синергическую противоопухолевую эффективность в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек, представляя новую стратегию комбинаторной иммунотерапии опухолей.
Механизмы, регулирующие мультиорганный фиброз-пути
Фиброз органов представляет собой общее патологическое изменение на конечной стадии различных хронических заболеваний, характеризующееся аберрантной активацией фибробластов и избыточным отложением внеклеточного матрикса, что в конечном итоге приводит к структурному разрушению органа и функциональной недостаточности. Артесунат ингибирует прогрессирование фиброза, модулируя два основных фиброзных пути: TGF-/Smad и PI3K/Akt/mTOR, и демонстрирует выраженную анти-фиброзную активность на моделях фиброза печени, почек, легких, глаз и других органов.
Путь TGF-/Smad представляет собой классический основной каскад, управляющий фиброгенезом. Аномально повышенный уровень TGF- запускает фосфорилирование нижестоящих белков Smad, способствует пролиферации и активации фибробластов, а также индуцирует массивный синтез и отложение коллагена типа I и типа III. Артесунат значительно подавляет экспрессию TGF-, подавляет фосфорилирование Smad2 и Smad3, препятствует ядерной транслокации сигналов Smad и одновременно усиливает экспрессию анти-фиброзного белка Smad7. Он прерывает передачу фиброзного сигнала в источнике, ингибирует активацию фибробластов и отложение коллагена, а также обращает вспять ранние патологические изменения фиброза органов.
Путь PI3K/Akt/mTOR действует как жизненно важный вспомогательный каскад, регулирующий пролиферацию клеток и фиброзное ремоделирование. Аномальная активация этого пути способствует выживанию и пролиферации фибробластов и усугубляет накопление внеклеточного матрикса. Артесунат эффективно ингибирует фосфорилирование и активацию белков PI3K, Akt и mTOR, блокирует аберрантную передачу сигналов этого пути, сдерживает аномальную пролиферацию и активацию фибробластов и уменьшает отложение компонентов матрикса, таких как коллаген и фибронектин. Существующие исследования подтверждают, что артесунат улучшает патологические поражения при фиброзе печени, интерстициальном фиброзе почек и фиброзе легких посредством вышеупомянутых двойных путей.
Более того, он подавляет образование рубцов и сохраняет функцию органов на моделях фиброза глаз, включая фиброз роговицы и фиброз сетчатки, обладая широким-потенциалом спектра анти-фиброзных применений.
Новейшие-механизмы прямых белковых мишеней (последние достижения)
В предыдущих исследованиях обычно предполагалось, что не-противомалярийное действие артесуната в основном основано на непрямых АФК,-опосредованных реакциях клеточного стресса, без четко-определенных прямых молекулярных мишеней. Это ограничение препятствовало объяснению механизмов и исследованиям точного лечения.
В последние годы с применением технологий точного молекулярного взаимодействия, включая CETSA, SPR и высокопроизводительный протеомный скрининг, были успешно идентифицированы многочисленные белковые мишени прямого связывания артесуната. Эти результаты разрушают традиционное понимание непрямых эффектов, проясняют основные механизмы прямых молекулярных взаимодействий и продвигают фармакологические исследования к точным молекулярным уровням.
NEDD4L является одной из подтвержденных основных прямых мишеней артесуната. Как убиквитинлигаза Е3, она участвует в регуляции множества биологических процессов, включая пролиферацию клеток, иммунитет и фиброз.
Артесунат напрямую связывается с NEDD4L, модулирует его убиквитинирующую активность, тем самым опосредуя деградацию и функциональное ремоделирование нижестоящих белков-мишеней, а также участвует в биологических эффектах, таких как подавление опухолей и иммунная регуляция. SEC23A — еще одна ключевая прямая цель, обнаруженная в последние годы. Этот белок участвует в клеточном транспорте и секреции белков. Артесунат напрямую взаимодействует с SEC23A, препятствуя транспортировке белков в опухолевых клетках, подавляя секрецию онкогенных белков и, следовательно, останавливая пролиферацию и инвазию опухолевых клеток.
Исследования и разработки артемизинина начались в 1970-х годах в результате китайской инициативы по исследованию противо-препаратов против малярии. Научные группы извлекли и выделили артемизинин, противомалярийный активный мономер, из традиционной китайской травы Artemisia annua, преодолев тогдашнюю клиническую проблему лекарственной устойчивости к противомалярийным агентам.
Тем не менее, природный артемизинин страдает от чрезвычайно плохой растворимости в воде, низкой биодоступности и ограниченных путей введения, что не соответствует клиническим требованиям для неотложного лечения тяжелой малярии. Чтобы оптимизировать эффективность применения лекарств, исследователи провели структурную модификацию артемизинина и синтезировали артесунат, полусинтетическое производное со значительно улучшенной растворимостью в воде посредством реакции этерификации. Были успешно разработаны инъекционные препараты, полностью устранившие барьер внутривенного введения природного артемизинина.
В 1980-х годах продукт прошел фармакологические, токсикологические и клинические испытания, подтвердившие его преимущества в виде мощной, быстрой противо-малярийной эффективности и низкой токсичности, и постепенно был внедрен в клиническую практику.
Впоследствии этот препарат был подтвержден глобальными многоцентровыми клиническими испытаниями, спонсируемыми ВОЗ, и был включен в глобальные рекомендации по лечению тяжелой малярии и стал универсально используемым основным противо-малярийным средством во всем мире.
За последние два десятилетия, по мере углубления фундаментальных исследований, его не-противомалярийная фармакологическая активность постоянно исследовалась, что позволило превратить его из универсального-противо-чудесного лекарства от малярии в терапевтическое средство, подающее множественные-показания.
Часто задаваемые вопросы
Для чего назначают инъекции артесуната?
+
-
Он используетсядля лечения тяжелой малярии. Это лекарство также используется вместе с другими лекарствами (например, с лекарством 8-аминохинолина) для лечения тяжелой малярии, вызванной Plasmodium ovale или Plasmodium vivax. Асумакс принадлежит к группе лекарств, известных как противомалярийные средства.
Сколько дней делается инъекция асумакс?
+
-
If, after the third IV asumax dose, the patient's parasite density is >1% внутривенное лечение артесунатом следует продолжать в рекомендованной дозе один раз в день в течениемаксимум семь днейдо тех пор, пока плотность паразитов не станет меньше или равна 1%. Дозы, вводимые в 0, 12 и 24 часа, считаются за один день, что означает до шести дополнительных дней.
Каковы побочные эффекты?
+
-
Немедленно обратитесь к врачу, если у вас или вашего ребенка боли в спине, ногах или желудке, кровоточивость десен, озноб, темная моча, затрудненное дыхание, лихорадка, общий отек тела, головная боль, потеря аппетита, тошнота или рвота, кровотечение из носа, бледная кожа, боль в горле, необычная усталость или слабость, желтые глаза или кожа.
горячая этикетка : артесунат для инъекций, поставщики, производители, фабрика, оптом, купить, цена, оптом, продажа