Почему пасиреотид вызывает диабет?

Пасиреотид, новый основной соматостатин с необычным профилем ограничения рецепторов, стал многообещающим средством лечения различных нейроэндокринных состояний, таких как акромегалия и болезнь Кушинга. Одним из наиболее заметных побочных эффектов продукта является диабет или ухудшение гипергликемии, несмотря на его терапевтические преимущества. Распространенность и тяжесть этого побочного эффекта, а также стратегии клинической практики лечения гипергликемии, вызванной пасиреотидом, станут предметом нашего исследования фундаментальных механизмов, посредством которых он вызывает диабет.

На возникновение гипергликемии существенное влияние оказывает неоспоримый механизм действия пасиреотида, примером которого является его широкое ограничивающее сродство к различным подтипам рецепторов соматостатина, особенно к SSTR5. Рецепторы соматостатина обычно связываются с различными тканями, включая поджелудочную железу, где они контролируют доставку инсулина и выделение глюкозы. Большинство людей согласны с тем, что потенциал продукта вызывать диабет обусловлен, прежде всего, его уникальным воздействием на эти рецепторы, что отличает его от других аналогов соматостатина.

SSTR5 особенно чувствителен к бета-клеткам поджелудочной железы, которые выделяют инсулин. Существенным фактором возникновения гипергликемии является индукция продуктом значительной блокировки высвобождения инсулина SSTR5. В этом ингибирующем воздействии принимают участие различные внутриклеточные пути стимуляции, например, предотвращение задержки кальция и снижение уровней циклического АМФ (цАМФ), которые необходимы для высвобождения инсулина.

Помимо немедленного воздействия на высвобождение инсулина, он также может отключить химическую способность инкретина. Синтетические соединения инкретина, например, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и субординированный глюкозой инсулинотропный полипептид (GIP), выделяются из желудка в результате утилизации пищи и стимулируют высвобождение инсулина в глюкозо-подчиненным путем. Химические уровни инкретина могут упасть из-за активации продуктом SSTR5 на клетках желудка, выделяющих инкретин, что еще больше затрудняет выброс инсулина и гомеостаз глюкозы.

Кроме того, его влияние на секрецию инсулина может усугубляться его влиянием на чувствительность к инсулину. Гипергликемический эффект препарата может стать еще хуже, если SSTR5 активируется в периферических тканях, таких как печень и скелетные мышцы. Эта проверка инсулина может осуществляться через различные части, напоминая об изменениях в путях доставки инсулина и изменениях в произнесении и способности транспортера глюкозы.

Продукт вызывает гипергликемию посредством множества сложных и комплексных механизмов, включая нарушение высвобождения инсулина, снижение химической активности инкретина и снижение чувствительности к инсулину. Скрытый метаболический статус каждого пациента, наследственная предрасположенность и другие клинические признаки могут повлиять на общие значения этих переменных.

Важно иметь в виду, что гипергликемические эффекты продукта, которые в первую очередь вызваны его воздействием на SSTR5, также могут быть связаны с его более высоким профилем связывания с рецепторами. Пристрастие продукта к другим подтипам рецепторов соматостатина, таким как SSTR1, SSTR2 и SSTR3, может повлиять на его общее влияние на переваривание глюкозы. Тем не менее, неясно, какой конкретно вклад вносят эти рецепторы.

Чтобы разработать стратегии, которые уменьшат этот негативный эффект и улучшат мышление пациентов, важно иметь глубокое понимание компонентов, которые вызывают диабет в целом, вызываемый продуктом. Возможно, удастся разработать новые методы лечения или комбинированные методы лечения, которые минимизируют потенциал препарата вызывать диабет, сохраняя при этом его терапевтический эффект, концентрируясь на конкретных путях, которые участвуют в гипергликемии, вызванной продуктом, таких как секреция инсулина, функция гормона инкретина и инсулин. чувствительность. Этого можно достичь путем создания новых методов лечения или комбинаций методов лечения. Этого можно достичь путем разработки новых лекарств или комбинаций методов лечения. Этого можно достичь, сосредоточив внимание на целебных свойствах рецепта.

Были проведены обширные исследования частоты и тяжести гипергликемии, вызванной применением пасиреотида, как в клинических исследованиях, так и в реальных условиях. Последствия этих исследований проливают свет на масштабы проблемы и потенциальные факторы риска для диабета, вызванного продуктом.

В основных клинических руководствах по применению препарата III стадии у пациентов с болезнью Кушинга и акромегалией гипергликемия была признана, возможно, наиболее заметным нежелательным эффектом. Несмотря на то, что у 73% пациентов с болезнью Кушинга, принимавших пасиреотид, случаи враждебной гипергликемии наблюдались у 36% пациентов в контрольной группе в основном обзоре. В упаковке продукта обычно наблюдался более высокий уровень гипергликемии 3 или 4 степени, которая возникает, когда уровень глюкозы в крови превышает 250 мг/дл (23 процента против 8%).

В соответствии с этим у пациентов, принимавших продукт, наблюдалась более высокая частота рецидивов гипергликемии в ключе акромегалии (PAOLA), чем у других пациентов, получавших простой соматостатин (65% против 30%). Кроме того, в упаковке продукта наблюдалась более высокая частота развития гипергликемии 3 или 4 степени (21% против 8%).

ПасиреотидИндуцированная гипергликемия может быть серьезной или деликатной, в зависимости от пациента. В то время как у некоторых пациентов может развиться явный диабет, требующий серьезного фармакологического лечения, у некоторых пациентов может наблюдаться незначительное повышение уровня глюкозы в крови, которое можно контролировать с помощью диетических изменений и длительного наблюдения. В то время как 42% пациентов с болезнью Кушинга, получавших пасиреотид, начали принимать противодиабетические препараты, в контрольной группе это сделали только 11%.

Существует ряд факторов, которые могут влиять на вероятность и тяжесть гипергликемии, вызванной пасиреотидом. Когда наступит срок приема продукта, люди с диабетом или нарушениями контроля уровня глюкозы, несомненно, будут испытывать более тяжелую гипергликемию. Что касается фундаментальной акромегалии, уровни HbA1c у людей с диабетом или нарушенной обструкцией глюкозы были выше, чем у людей с нормальной концентрацией глюкозы.

Кроме того, гипергликемия, вызванная пасиреотидом, может быть вызвана другими клиническими качествами, такими как возраст, вес (ИМТ) и семейная поддержка диабета. У пациентов Кушинга, принимавших его, более установленный возраст и более высокий ИМТ считались связанными с более серьезной гипергликемией.

На частоту рецидивов и тяжесть гипергликемии также могут влиять тяжесть и продолжительность лечения препаратом. Продукт в более высокой дозе (900 мг дважды в день) был связан с более высокой вероятностью дополнительных эффектов, связанных с гипергликемией, при болезни Кушинга, чем продукт в более низкой дозе (600 мг дважды в день). Таким образом, подтвержденные оценки показали более высокую вероятность диабета у пациентов, получающих пасиреотид.

Важно иметь в виду, что, несмотря на то, что его применение связано с прямым рецидивом гипергликемии, у подавляющего большинства пациентов удается достичь гликемического контроля с помощью соответствующего соединения. Чтобы контролировать уровень глюкозы, 68% пациентов с болезнью Кушинга и гипергликемией имели выбор: принимать противодиабетические лекарства или принимать меньше продукта.

Чтобы прояснить методы определения пациента, скрининга и совета, крайне важно иметь четкое представление о повторяемости и серьезности вызванной этим гипергликемии. Возможно, удастся ограничить влияние этого неизбежного результата и работать над пониманием результатов, выявляя пациентов, у которых несомненно разовьется диабет, вызванный продуктом, проводя соответствующий скрининг и тщательно изучая результаты, начиная при необходимости краткие и убедительные вмешательства.

Лечение диабета, вызванного пасиреотидом, требует сложной процедуры, которая включает в себя механизмы обеспечения безопасности пациентов, выявления и вмешательства. Используя упреждающую и индивидуализированную стратегию управления, можно повысить восстановительные свойства продукта, сводя к минимуму риск гипергликемии и ее тяжести.

Выбор пациента является важным первым шагом в снижении риска развития диабета, вызванного пасиреотидом. Перед началом лечения пациентам следует пройти комплексное метаболическое обследование, включая тестирование на диабет и нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам, которые более опытны, имеют более высокий вес (ИМТ) или страдают диабетом, могут потребоваться системы для более тщательной проверки и посредничества. Более того, эти методы могут также потребоваться пациентам, у которых в семье есть диабет или другие факторы риска, такие как диабет.

Регулярный мониторинг гликемических пределов необходим для пациентов, которые считаются подходящими кандидатами на лечение продуктом. В начале лечения следует оценить уровень глюкозы в плазме натощак и HbA1c, а частоту мониторинга следует адаптировать к профилю риска пациента. В предварительном периоде болезни Кушинга гипергликемия обычно возникает в течение первых нескольких месяцев лечения, что указывает на важность краткого и надежного наблюдения в этот важный момент.

Если гипергликемия возникает во время ее возникновения, предполагается, что кратковременное лечение не позволит состоянию прогрессировать до более серьезных нарушений уровня глюкозы. При разработке индивидуального плана лечения гипергликемии, вызванной употреблением продукта, необходимо во всех отношениях учитывать серьезность повышения уровня глюкозы, основной метаболический статус пациента и другие клинические элементы.

Изменение диеты и более активная работа могут быть основным курсом лечения пациентов с легкой гипергликемией. Для дальнейшего улучшения чувствительности к инсулину пациентов следует информировать о важности поддержания здорового питания, уделения особого внимания сложным сахарам и клетчатке и регулярной физической активности.

В случае, если одних только изменений образа жизни недостаточно для достижения гликемического контроля, могут потребоваться фармакологические средства. Метформин, сенсибилизатор инсулина, в значительной степени является препаратом первой линии для леченияПасиреотид-индуцированный диабет, особенно у пациентов с более умеренным уровнем глюкозы. Было показано, что у пациентов, получающих препарат, метформин дополнительно способствует осознанности инсулина и снижает уровень HbA1c.

Разработка альтернативных противодиабетических препаратов может иметь решающее значение для пациентов с более тяжелой гипергликемией или тех, кто недостаточно реагирует на метформин. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), которые восстанавливают способность инкретина производить, доказали свою эффективность в регулировании гипергликемии, вызванной пасиреотидом. В небольшом исследовании пациентов с болезнью Кушинга, получавших пасиреотид, расширение применения ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина привело к фундаментальным изменениям в гликемическом контроле.

Пациентам с тяжелой гипергликемией или пациентам с диабетом, который прогрессировал в течение длительного периода времени, иногда может потребоваться лечение инсулином для достижения более управляемого уровня гликемического контроля. При разработке режима инсулинотерапии следует учитывать профиль глюкозы каждого пациента, факторы образа жизни и другие клинические характеристики.

Его приостановка или частичное уменьшение количества может иметь решающее значение для некоторых пациентов, независимо от фармакологических препаратов. Снижение дозы продукта улучшило гликемический контроль у подгруппы участников исследования болезни Кушинга, у которых развилась гипергликемия. Однако каждый отдельный случай необходимо оценивать, чтобы определить, следует ли уменьшить дозу или прекратить ее из-за возможности неконтролируемой гипергликемии.

Регулярная разработка и модификация процедур совета необходимы для обеспечения оптимального гликемического контроля и ограничения длительных спутанных состояний, вызванных диабетом, вызванным пасиреотидом. Пациентам следует уделять особое внимание самоконтролю уровня глюкозы в крови, приему назначенных лекарств и уведомлению врача о любых новых или ухудшающихся симптомах.

Учитывая все обстоятельства, диабет, спровоцированный пасиреотидом, требует активной, индивидуальной и разнообразной методологии. Возможно, удастся ограничить вероятность и реальность гипергликемии, связанной сПасиреотидиспользовать, одновременно продвигая поддерживающие преимущества этого нового базового соматостатина, путем тщательного отбора пациентов, выполнения соответствующих подходов к обнаружению и вмешательству, а также участия в последовательных мероприятиях и изменении планов лидеров.

1. Колао А., Петерсенн С., Ньюэлл-Прайс Дж., Финдлинг Дж. В., Гу Ф., Мальдонадо М., ... и Боскаро М. (2012). 12-Месячное исследование 3 фазы пасиреотида при болезни Кушинга. Медицинский журнал Новой Англии, 366(10), 914-924.

2. Гаделья М.Р., Бронштейн М.Д., Брю Т., Кокулеску М., Флезериу М., Гительман М., ... и Исследовательская группа Пасиреотида C2305. (2014). Пасиреотид в сравнении с продолжением лечения октреотидом или ланреотидом у пациентов с неадекватно контролируемой акромегалией (PAOLA): рандомизированное исследование 3 фазы. Журнал «Ланцет по диабету и эндокринологии», 2 (11), 875-884.

3. Генри Р.Р., Чиаральди Т.П., Армстронг Д., Берк П., Лигерос-Сайлан М. и Мудальяр С. (2013). Гипергликемия, связанная с пасиреотидом: результаты механистического исследования на здоровых добровольцах. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма, 98 (8), 3446-3453.

4. Петерсенн С., Сальгадо ЛР, Шополь Дж., Портокарреро-Ортис Л., Арнальди Г., Лакруа А., ... и Биллер Б.М. (2017). Долгосрочное лечение болезни Кушинга пасиреотидом: результаты 5-года открытого расширенного исследования фазы III. Эндокринная, 57(1), 156-165.

5. Сильверстайн, Дж. М. (2016). Гипергликемия, вызванная пасиреотидом, у пациентов с болезнью Кушинга или акромегалией. Гипофизарная, 19(5), 536-543.

6. Брайтшафт А., Ху К., Эрмосильо Ресендис К., Дарстейн К. и Голор Г. (2014). Лечение гипергликемии, связанной с пасиреотидом (SOM230): исследование на здоровых добровольцах. Исследования диабета и клиническая практика, 103(3), 458-465.

7. Резник Ю., Бертера Ж., Борсон-Шазо Ф., Брю Т., Шансон П., Корте-Руделли К., ... и Саленав С. (2017). Лечение гипергликемии при болезни Кушинга: предложения экспертов по использованию пасиреотида. Диабет и обмен веществ, 43 (6), 519-528.

8. Шмид Х.А. и Брюгген Дж. (2012). Влияние аналогов соматостатина на гомеостаз глюкозы у крыс. Журнал эндокринологии, 212(1), 49-60.

9. Нагаи Т., Имамура М., Уги С., Мори М., Арига Х., Тадзима Т., ... и Танака Ю. (2021). Ингибирование ДПП-4 уменьшает гипергликемию, вызванную лечением пасиреотидом: отчет о случае акромегалии. Отчеты о случаях эндокринологии, диабета и обмена веществ, 2021(1), 20-0202.

10. Ху Б. и Гроссман А. (2019). Пасиреотид в лечении болезни Кушинга. Экспертный обзор эндокринологии и обмена веществ, 14(3), 169-179.