тетрамизола гидрохлоридпредставляет собой белый кристаллический порошок, твердый при комнатной температуре (т.е. 25 градусов). Его относительная молекулярная масса составляет 240,75 г/моль, а плотность – 1,17 г/см3.Тетрамизол Hclлегко растворим в воде и этаноле, но плохо растворим в ацетоне и эфире. Его растворимость в воде составляет 46,6 г/л при температуре 25 градусов. Под действием света тетрамизола гидрохлорид может окисляться, но при воздействии комнатной температуры может устойчиво сохранять твердую форму. Это противогельминтный препарат широкого спектра действия, обычно используемый для лечения паразитарных инфекций у людей и животных.
Первый метод: реакция между ацетатом метилимидазола и 2-хлорпропионилхлоридом, этот метод является одним из наиболее часто используемых методов синтеза ТГ.
Конкретный процесс выглядит следующим образом:
Метилимидазолацетат и 2-хлорпропионилхлорид являются ключевым сырьем для синтеза гидрохлорида тетрамизола. Метилимидазолацетат представляет собой белый порошок,
Стадии синтеза тетрамизола гидрохлорида:
Первая стадия: реакция ацетата метилимидазола и 2-хлорпропионилхлорида:
Смешайте имидазолметилацетат и 2-хлорпропионилхлорид в соотношении 4:1, а затем добавьте соответствующее количество триэтиламина (ТЭА) в качестве катализатора. В это время из реакционного раствора образуется белый гелеобразный осадок, затем продукт отделяют и очищают фильтрацией, охлаждением, промывкой и другими методами.
Второй этап: реакция с фенилсерной кислотой:
Продукт, полученный на первой стадии, подвергают взаимодействию с фенилсерной кислотой при температуре реакции 10-15 градусов. В это время продукт превратится в белый осадок, который можно отфильтровать, промыть и высушить для получения простой 2-имидазолилвалериановой кислоты.
Третья стадия: реакция с трет-бутилалюминийфторидом:
Продукт, полученный на второй стадии, подвергают взаимодействию с трет-бутилалюминийфторидом, и реакцию проводят с инертным растворителем тетрагидрофураном (ТГФ). В это время в результате реакции образуется белый осадок, затем продукт отделяют и очищают фильтрацией, промывкой, сушкой и т.п.
Стадия 4: Реакция с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензолдионом:
Смешайте продукт, полученный на третьем этапе, с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензолдионом в соотношении 1:1 и полученный продукт станет белым порошком и может быть растворим в воде или этаноле, производя при этом определенные фармакологические эффекты.
Пятый шаг: реакция с HCl:
Продукт, полученный на четвертом этапе, растворяют в гидроксиде натрия (NaOH), а затем добавляют соответствующее количество соляной кислоты (HCl) для нейтрализации реакции. В настоящее время производится тетрамизол гидрохлорид, который также может быть очищен фильтрацией, промывкой, сушкой и другими методами.
Путем взаимодействия ацетата метилимидазола с 2-хлорпропионилхлоридом, взаимодействия с фенилсерной кислотой, взаимодействия с трет-бутилалюминийфторидом, взаимодействия с 2,3-дихлор-5,6-дициано{{ 6}}, 4-бензолдитетрамизол гидрохлорид был успешно синтезирован с помощью стадий реакции с кетоном и реакции с HCl.
Недостатки: Этот метод требует жестких условий реакции и требует большого количества органических растворителей.
Второй способ: взаимодействие имидазола с ацетоном и кротоновой кислотой:
Основными этапами метода являются получение предшественника 2-амино-2-метил-1-пропанола (АМФ) посредством реакции восстановления в присутствии имидазолацетона и кротоновой кислоты; в последующем, сульфонилированием AMP Реакцией, получают TH. Конкретные шаги заключаются в следующем:
Первый этап: приготовление имидазолацетона:
В трехгорлую колбу на 250 мл добавляют 50 мл ацетона и 1,75 г пирувата натрия. Смесь хорошо перемешивали и к ней медленно по каплям добавляли 8 мл ацетальдегида. Затем добавляли 10 мл катализатора на основе метил-трет-бутилового эфира и перемешивали реакционную смесь. Флакон выдерживали при комнатной температуре в течение 15 минут до завершения реакции. Наконец, добавляли 100 мл деионизированной воды, реакционную смесь фильтровали и собирали отфильтрованную жидкость.
Шаг 2: Получение гидрохлорида тетрамизола:
В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл добавляют 25 г кротоновой кислоты и 50 мл этанола квалификации 00 и равномерно перемешивают. Продолжайте перемешивание и медленно добавляйте ранее приготовленный раствор имидазола в ацетоне к смеси кротоновой кислоты и этанола класса 00. При добавлении раствора имидазолия в ацетоне добавляли определенное количество 1М хлористоводородной кислоты для регулирования значения рН и реакционную смесь непрерывно перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь экстрагировали добавлением 20 мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл н-гексана. Экстракт содержит гидрохлорид тетрамизола, и после концентрирования для удаления н-гексана и ледяной уксусной кислоты оставшееся твердое вещество представляет собой гидрохлорид тетрамизола.
Способ приготовления включает реакцию с имидазолия ацетоном и кротоновой кислотой, регулирование рН, экстрагирование и концентрирование и, наконец, получение гидрохлорида тетрамизола в качестве антигельминтного препарата.
Преимущества: Условия реакции просты и требуется меньше органических растворителей.
Недостаток: более высокая стоимость производства.
Третий способ: взаимодействие имидазола с ацетоном и N,N-диметил-N'-нитрогидразином:
В этом методе предшественником TH является N-(имидазолил)-N,N-диметил-N'-нитрогидразин (IDI). IDI подвергается реакции восстановления для получения TH. Подробные этапы реакции следующие:
Шаг 1: Подготовьте имидазол-ацетон:
Во-первых, нам нужно подготовить имидазол ацетон. Химическое название имидазолацетона — 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо(2,1-b)тиазол, который часто используется в производстве лекарств, красителей и пестицидов. . Имидазолацетон можно получить реакцией 3-фенил-2,3-дигидротиазолона с трет-бутиламином в присутствии гидроксида натрия.
Шаг 2: Приготовьте N,N-диметил-N'-нитрогидразин:
N,N-диметил-N'-нитрогидразин (ДМНГ) представляет собой органическое соединение с химической формулой C6H14N4O4, которое можно использовать в качестве сильного окислителя, катализатора и присадки к топливу. ДМНГ можно получить добавлением азотной и серной кислот к диметилформамиду с последующим фильтрованием и сушкой.
Стадия 3: Реакция имидазол-ацетона и ДМНГ:
К циклогексану добавляли ДМНГ и имидазолийацетон, а затем фосген. Фосген получают реакцией аммиака и хлора на свету. После реакции смесь реагентов перегоняли при пониженном давлении с получением масла. Затем добавляли соляную кислоту и охлаждали до 0 градусов. В условиях непрерывного перемешивания добавляют 10-процентный избыток по массе водного раствора уксусного ангидрида, продолжают перемешивание в течение 20 минут, и реакция завершается. Наконец, 25-процентный весовой избыток водного раствора гидроксида натрия медленно добавляли по каплям на бане со льдом и водой до тех пор, пока цвет не стал темно-желтым, и не был получен осадок.
Шаг 4: Приготовление тетрамизола HCL:
Тетрамизол HCL может быть получен реакцией промежуточного соединения DMNG, полученного на предыдущем этапе, со спиртом и соляной кислотой, и в результате реакции образуется побочный продукт метил-(1-бензил-2,3-дигидроимидазол{ {5}},5,6-триметилпиридиния) хлорид, путем контроля pH для получения чистоты тетрамизола HCL. После реакции твердый продукт тетрамизол HCL получали фильтрованием и сушкой.
Преимущества: ТГ может быть хорошо разработан и применен для синтеза некоторых новых пестицидов и лекарств.
Недостатки: время реакции больше, что приводит к меньшему выходу и большому количеству сточных вод.
Таким образом, существует множество различных подходов к синтезу гидрохлорида тетрамизола. Хотя каждый метод имеет свои уникальные преимущества и недостатки, для производства можно разумно выбрать подходящий метод в соответствии с фактическими потребностями и условиями производства. Выше приведены этапы приготовления тетрамизола гидрохлорида, некоторые химические вещества необходимо использовать осторожно. Следует отметить, что во время эксперимента следует соблюдать правила техники безопасности и правильно носить средства защиты.