Примидон(связь:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) — противоэпилептический препарат, содержащий в своей структуре изопреновое кольцо и две функциональные карбоксильные группы. Синтетический метод примидона будет представлен ниже.
1. Метод этилацетата и мочевины
Это самый ранний метод синтеза примидона. Метод заключается в реакции этилацетата и мочевины с получением примидона, и этапы следующие:
(1) Нагрейте этилацетат и мочевину в абсолютном этаноле и растворите при перемешивании.
(2) В условиях нагревания добавьте 0,5 моль ацетата свинца и нитрата калия соответственно и реагируйте в течение 24 часов.
(3) Подкисление, перегонка, экстракция, охлаждение и отделение кристаллов примидона.
Этот метод имеет определенные преимущества: сырье легко достать, операция проста, но время реакции велико, а выход невысок.
2. -карболиноновый метод
Этот метод является одним из наиболее важных синтетических методов примидона, и его этапы следующие:
2.1. Синтез -карболинона
В первую очередь необходимо синтезировать -карболинон, и путь его синтеза следующий:
(1) Приготовьте оксан-2,5-дион (1,3-циклогександион) реакцией конденсации бензальдегида и ацетона.
(2) Реакция циклогександиона с уксусным ангидридом и серной кислотой с образованием 4-оксо-4-бензоилциклогексана-1,3-диона (молекулярная формула C13H12O4), также известного как {{8} }(бензоил)-4-оксо-1,3-циклогександион или бутиролактон.
(3) Реакция конденсации бутиролактона по Кнёвенагелю при катализе карбонатом калия, реакция с ацетофеноном с образованием -бензилиденбутиромолочной кислоты и восстановление гидрированием с получением -бензилиден- -бутиромолочной кислоты.
(4) В соответствии с реакцией конденсации Кляйзена -бензилиден- -бутиромолочную кислоту и октилацетат подвергали взаимодействию при нагревании с получением этил-(2-октилацетат)карбазол-5-карбоксилата (4,{ {7}} этилдифенил-2,3-карбазолдион-5-карбоксилат).
(5) Наконец, этил-(2-октилацетат)карбазол-5-карбоксилат гидролизовали с помощью основного катализа с получением -карболинона. Этот этап является ключевым этапом синтеза примидона в этом методе.
2.2. Синтез примидона
Синтез примидона может быть осуществлен с помощью следующих этапов:
(1) Промежуточное соединение получают реакцией конденсации -карболинона и цименофенона.
(2) Катализируется пентахлоридом фосфора для реакции промежуточного соединения с 1,3-диоксаном-2,5-дионом с получением нового промежуточного соединения.
(3) Наконец, катализатор используется для катализа второй конденсации для получения примидона.
На вышеуказанных стадиях первая стадия заключается в конденсации -карболинона и цименофенона с получением промежуточного соединения. В качестве катализатора в этой реакции необходимо использовать карбонат натрия, и реакцию проводят в метаноле. В этой реакции карбонильные группы -карболинона и куменона реагируют с карбонатом натрия с образованием спирта. Этот спирт содержит два слившихся кольца, которые представляют собой два кольца -карболинона, содержащиеся в молекуле примидона. Спирт может продолжать участвовать в следующей реакции в качестве нового реагента.
Второй этап катализируется пентахлоридом фосфора, так что образуется новый промежуточный продукт. В молекулярной структуре этого промежуточного соединения атом кислорода является общим для -карболинонового кольца и куменоновой группы, образуя кольцо. Это кольцо является предшественником реакции на стадии 3.
Третий этап – синтез примидона. На этом этапе гидроксид натрия или гидроксид калия используется для катализа второй реакции конденсации с образованием примидона из вышеуказанного промежуточного соединения. Во время этого процесса промежуточное соединение подвергается реакции внутрицикловой конденсации, завершая таким образом синтез примидона.
В общем, метод синтеза -карболинона является распространенным методом синтеза примидона, который успешно использует различные реакции, такие как конденсация Кляйзена, реакция Кнёвенагеля и внутрицикловая конденсация, для реализации синтеза примидона.
3. Метод с использованием метилового эфира 2-метил-2-бутеновой кислоты
Этот метод основан на использовании метилового эфира 2-метил-2-бутеновой кислоты, при этом примидон получают реакцией, и этапы следующие:
(1) Нагревание метилового эфира 2-метил-2-бутеновой кислоты и мочевины в абсолютном этаноле для получения промежуточного соединения примидона.
(2) Добавить гидроксид натрия к полученному промежуточному продукту и провести гидролиз для получения примидона.
3.1. Синтетический путь метилового эфира 2-метил-2-бутеновой кислоты следующий:
(1) Реакция изопрена и муравьиной кислоты с получением 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты.
(2) Реакция 3-изопентенформиата и триметилоксида алюминия при высокой температуре с образованием функционального гидроксипиридина (4-гидрокси-2-метилпиридина).
(3) В присутствии гидроксида натрия добавьте диметилфосфит (диэтилфосфит) для взаимодействия с функциональным гидроксипиридином под действием полиамида с образованием метилового эфира 2-метил-2-бутеновой кислоты (этиловый {{3} } метил-2-бутеноат).
На приведенных выше стадиях первая стадия заключается в том, чтобы сначала провести реакцию изопрена с муравьиной кислотой с получением 3-формиата изопентена, а затем провести две стадии восстановления и кислотного катализа, чтобы, наконец, получить функциональное соединение пиридина. Среди них стадия восстановления преобразует введенную карбоксильную группу в спиртовую группу; стадия кислотного катализа может привести к дегидратации гидроксильной группы в кольце и ее удалению при образовании соединения пиридина. Затем 3-я стадия является ключевой стадией реакции метилового эфира 2-метил-2-бутеновой кислоты.
3. 2. Процесс синтеза Примидона выглядит следующим образом:
(1) Метил 2-метил-2-бутеноат и бензальдегид подвергаются реакции конденсации Кляйзена с образованием -бензилиден- -бутиролактата.
(2) В присутствии гидроксида натрия -бензилиден- -бутиролактат подвергается реакции лактонизации с образованием 4-бензоилокси-4-бензилиденциклогександиона.
(3) Реакция 4-бензоилокси-4-бензилиденциклогександиона и изоментилиденпиперидина в присутствии пентафторида фосфора с образованием примидона.
На вышеуказанных стадиях первая стадия заключается в получении -бензилиден- -бутиролактата посредством реакции конденсации Клайзена метилового эфира 2-метил-2-бутеновой кислоты и бензальдегида. Эту реакцию необходимо проводить в присутствии гидроксида натрия, а продукт реакции можно дополнительно лактонизировать.
На втором этапе -бензилиден- -бутиролактат подвергается реакции лактонизации с образованием 4-бензоилокси-4-бензилиденциклогександиона. Эта реакция достигается за счет удаления молекулы спирта, а еще одним эффектом гидроксида натрия является декарбоксилирование фрагмента масляно-молочной кислоты в -бензилиден- -бутиролактате. Конечным продуктом является 4-бензоилокси-4-бензилиденциклогександион. В его структуре присутствуют предшественники двух -карболиноновых колец.
На этапе 3 основное сырье для примидона: 4-бензоилокси-4-бензилиденциклогександион и изоментилиденпиперидин вступают в реакцию с помощью катализа пентафторида фосфора с образованием примидона. В этом реакционном процессе изоменгтилиденпиперидин играет важную роль в промотировании реакции внутрицикловой конденсации между двумя реагентами. Примидон синтезируется на этом этапе.
Вообще говоря, метод синтеза метилового эфира 2-метил-2-бутеновой кислоты является одним из важных методов синтеза примидона. Метод реализует синтез примидона посредством различных реакций, таких как конденсация Кляйзена, реакция лактонизации и катализ пятифтористым фосфором. Сырье, необходимое для этого метода, легко получить и с ним легко работать, и это один из важных методов крупномасштабного промышленного производства примидона.
4. Кислотно-катализируемый метод:
Метод заключается в проведении кислотного катализа в -карболиноне и уксусной кислоте с получением примидона. Выполните следующие действия:
(1) Добавьте -карболинон в уксусную кислоту, добавьте кислотный катализатор и перемешайте до полного растворения.
(2) Добавьте карбонат натрия в реакционную систему и продолжайте перемешивание.
(3) Реакционную систему разделяли, твердое вещество фильтровали и кристаллы примидона экстрагировали эфиром.
Этот метод прост в эксплуатации и не требует использования гидролиза гидроксида натрия, но выход низок и он не подходит для крупномасштабного производства.
Конкретные этапы метода, катализируемого примидоновой кислотой, следующие:
Первый этап: приготовление метил 2-фенил-2-бутеноата.
Синтетический путь метилового эфира 2-фенил-2-бутеновой кислоты следующий:
(1) Транспентадиеновая кислота и винилметиловый эфир подвергаются реакции конденсации Клайзена с образованием метилового эфира 2-метил-2-бутеновой кислоты.
(2) В присутствии гидроксида натрия метиловый эфир 2-метил-2-бутеновой кислоты и бензальдегид подвергаются реакции конденсации Клайзена с образованием метилового эфира 2-фенил-2-бутеновой кислоты.
Реакция конденсации Клайзена представляет собой класс реакций, которые связывают две молекулы, содержащие активные метиленовые группы, посредством образования углерод-углеродных связей. Эта реакция является одним из ключевых этапов синтеза примидона.
Второй этап: синтез примидона.
Синтез примидона требует двух реакций, катализируемых кислотой. Конкретные шаги заключаются в следующем:
(1) Во-первых, в среде, содержащей катализатор (такой как тетрагидрофуран или этанол), метиловый эфир 2-фенил-2-бутеновой кислоты и бензальдегид подвергают катализируемой кислотой реакции с образованием {{4} }(4-бензоилоксибензил)-2-метиловый эфир бутеновой кислоты. Эта реакция приводит к катализируемой кислотой конденсации карбонильной группы бензальдегида с гидроксильной группой метил 2-фенил-2-бутеноата с образованием части 4-бензоилоксибензилового спирта.
(2) В присутствии того же катализатора провести реакцию, катализируемую кислотой, между продуктом реакции предыдущей стадии и диметилформамидом для получения примидона. В результате этой реакции часть 4-бензоилоксибензилового спирта в продукте реакции предыдущей стадии соединится с диформамидом с образованием структуры из двух -карболиноновых колец.
Механизм реакции метода, катализируемого примидоновой кислотой, следующий:
Сначала метиловый эфир 2-фенил-2-бутеновой кислоты и бензальдегид подвергаются катализируемой кислотой реакции конденсации Кляйзена с образованием 2-(4-бензоилоксибензил)-2-метилового эфира бутеновой кислоты. эфир. В ходе реакции карбонильная часть бензальдегида и гидроксильная часть метилового эфира 2-фенил-2-бутеновой кислоты образуют аддукт в пятичленном кольце и одновременно генерируют 1,{{10 }}продукт дегидратации, т.е. кетол.
Затем метиловый эфир 2-(4-бензоилоксибензил)-2-бутеновой кислоты и диформамид реагируют при кислотном катализе с образованием примидона. Конкретные этапы реакции следующие:
(1) Атом водорода кетонового спирта образует водородную связь с ОН^- в катализаторе (таком как тетрагидрофуран или этанол), так что карбонильная и другие части переносятся наружу, что делает его хорошей уходящей группой.
(2) Исходя из этого, кетоновый спирт конденсируется с образованием двухчленного кольца, а затем происходит реакция нуклеофильного присоединения с образованием предшественника примидона 3-(4-бензоилоксибензил){{4} }гидрокси-2,5 - диметил- -карболинон.
(3) На последнем этапе снова происходит реакция дегидратации кольца в молекуле-предшественнике примидона с образованием конечного продукта примидона.
В целом, при катализируемом кислотой синтезе примидона две конденсации Клайзена осуществляются последовательно, в результате чего бензальдегид и метил 2-фенил-2-бутеноат объединяются с образованием молекулярного предшественника примидона. Этот процесс требует кислотного катализа для ускорения реакции. С помощью этого метода примидон можно получить эффективно и просто, и это широко используемый синтетический метод.
Короче говоря, основными методами синтеза примидона являются -карболиноновый метод, метод метилового эфира 2-метил-2-бутеновой кислоты, кислотно-катализируемый метод и т. д., среди которых -карболиноновый метод является наиболее важным и широко распространенным. использовал. С развитием технологий исследователи постоянно изучают и улучшают метод синтеза примидона, чтобы увеличить выход, снизить стоимость и предоставить лучшие варианты лекарств для клинического лечения.