Тианептинэто антидепрессант, который выпускается в виде белого или белого порошка с горьким вкусом. Обладает хорошей растворимостью, растворимость в воде составляет 7,91 г/л, но не растворяется в некоторых органических растворителях, таких как ацетон, хлороформ и диметилсульфоксид. Относительно стабилен в сухих и затененных условиях, но подвержен окислению и гидролизу на солнце и во влажных условиях. Он должен храниться в герметичном, темном и сухом месте. Это антидепрессант с хорошими физическими свойствами. Поэтому большое значение имеет изучение синтеза и применения вещества.
Тианептин (буспирановая кислота) — это антидепрессант, который улучшает симптомы депрессии, модулируя нейротрансмиттеры и нейрореактивность. Его можно получить различными способами синтеза, которые мы подробно опишем ниже.
1. Метод синтеза in situ:
Метод был первоначально разработан в 1980 году французским химиком Антуаном Нонклерком. В этом методе растворы бензойной кислоты (легкодоступное соединение) и тиофенкарбальдегида смешивают и нагревают в присутствии основания с образованием буспироновой кислоты. Эту реакцию получают реакцией присоединения нуклеиновой кислоты (присоединение конъюгата) и реакцией лактонизации карбонила тиофенформальдегида.
Тианептин — препарат, используемый для лечения депрессии. Метод его синтеза in situ включает следующие три этапа:
1.1. Фталевая кислота реагирует с ацеталем изопропанола с образованием диизопропил-о-изопропоксибензоата (DPA).
Уравнение реакции: фталевая кислота плюс 2-изопропанол → диизопропил о-изопропоксибензоат плюс H2O*
Сначала в реактор добавляют фталевую кислоту и изопропанол, тщательно перемешивают перемешиванием и нагреванием. Затем добавьте ацетальный катализатор и стабилизатор, затем поднимите температуру реакции до 120 градусов и проведите реакцию в течение 4-6 часов. Наконец, продукт реакции охлаждали и фильтровали.
1.2. ДФК реагирует с оксидом этилена с образованием 4,5,6,7-тетрагидробензо[4,5]диоксолинил-3,5-диизопропоксибензойной кислоты (ТГБ).
Уравнение реакции: диизопропил-о-изопропоксибензоат плюс этиленоксид → 4,5,6,7-тетрагидробензо[4,5]диоксолил-3,5-диизопропоксифенилбензойная кислота плюс 2-изопропанол
Сначала добавьте DPA и этиленоксид в реакционный котел, нагрейте его примерно до 80 градусов и продолжайте реакцию в течение 5-6 часов. Продукты будут формироваться постепенно. После завершения реакции продукт сначала экстрагируют изопропанолом, а затем экстракт подвергают послойной экстракции определенной долей воды с получением продукта ТГБ.
1.3. В присутствии циклопропанона и 6-аминокапроновой кислоты THB подвергается ацилированию, восстановлению карбонила и декарбоксилированию с образованием тианептина.
Уравнение реакции: 4,5,6,7-тетрагидробензо[4,5]диоксолинил-3,5-диизопропоксибензойная кислота плюс циклопропанон плюс 6-аминокапроновая кислота плюс H2SO4 → тианептин плюс CO2 плюс H3PO4 плюс H2O
Сначала поместите весь ТГБ, циклопропанон и 6-аминокапроновую кислоту в реакционный котел и добавьте H2SO4 в качестве катализатора. Температуру реакции повышали до 80-85 градусов С, и время реакции продолжали в течение 6-8 часов до полного завершения реакции. Затем продукт реакции охлаждают, нейтрализуют, фильтруют, промывают и сушат, чтобы в конечном итоге получить продукт тианептин высокой чистоты.
Подводя итог, можно сказать, что метод синтеза тианептина in situ включает несколько стадий, таких как реакция ацеталя, реакция этиленоксида и ацилирование, реакция восстановления карбонила и реакция декарбоксилирования. В самом процессе приготовления необходимо обеспечить контроль условий реакции, использование катализаторов и очистку продуктов, чтобы получить высококачественные продукты тианептина.
2. Метод синтеза Джакомини:
Принцип этого синтеза заключается в реакции 5-хлортиофена-2-формилхлорида с бромацетатом с образованием 5-хлор-2-(2-бромэтокси)тиофена. Затем 5-хлор-2-(2-бромэтокси)тиофен подвергают взаимодействию с бензоатом с получением этил5-хлор-2-(2-метоксифенил)бутанспироната. Это соединение гидролизуется с образованием тианептина.
Синтетический метод Джакомини является своего рода синтетическим путем, обычно используемым для тианептина, и его принцип химической реакции выглядит следующим образом:
1. В присутствии серной кислоты 2,5-диметиланилин реагирует с перкарбонатом калия с образованием диметиларилкетона.
2. Реакция конденсации Кневенагеля диметиларилкетона и тиадиазола при катализе серной кислотой дает 7-(2,5-диметилфенил)-3-тиадиазолил-2-бутеновую кислоту.
3. 7-(2,5-диметилфенил)-3-тиадиазолил-2-бутеновая кислота подвергается восстановлению гидрированием в присутствии боргидрида натрия с образованием тианептина.
Синтетические шаги:
(1) Синтез диметиларилкетона:
(1.1) Поместите 2,5-диметиланилин и перкарбонат калия в реакционную колбу, добавьте небольшое количество серной кислоты и перемешайте.
(1.2) Добавьте большое количество серной кислоты и реагируйте в течение 2 часов при контроле температуры. Температуру реакции следует поддерживать примерно от 0 градусов до 5 градусов. После реакции фильтрованием получали травянисто-зеленый осадок.
(1.3) Осадок добавляли к хлороформу и перекристаллизовывали с этанолом с получением белых игольчатых кристаллов. После фильтрации и сушки получают диметиларилкетон.
(2) Синтез 7-(2,5-диметилфенил)-3-тиадиазолил-2-бутеновой кислоты:
(2.1) Добавьте диметиларилкетон и тиадиазол в циклогексан и перемешайте.
(2.2) Добавьте большое количество серной кислоты и реагируйте при 40 градусах в течение 30 минут. После реакции, охлажденной до комнатной температуры, отдельно добавляли бромирование и снова проводили реакцию при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции получали красный слой карбоната натрия.
(2.3) Красный слой карбоната натрия отфильтровывали с получением продукта 7-(2,5-диметилфенил)-3-тиадиазолил-2-бутеновой кислоты.
(3) Синтез тианептина:
(3.1) Добавьте 7-(2,5-диметилфенил)-3-тиадиазолил-2-бутеновую кислоту и боргидрид натрия в этанол и перемешайте.
(3.2) При комнатной температуре к реакционному раствору медленно добавляли по каплям дихлорметан при постоянном перемешивании и реагировали в течение 2 часов. Во время процесса нагревание следует продолжать, чтобы обеспечить протекание реакции.
(3.3) После завершения реакции по каплям добавляют разбавленную соляную кислоту до pH 2. Органический слой экстрагируют н-гексаном, и процесс экстракции повторяют несколько раз для удаления примесей. Затем растворитель удаляют фильтрованием с получением продукта тианептина.
3. Маршрут Лундбек:
Исходным материалом метода Лундбека является 2-(4-фторфенил)пропановая кислота, которая синтезируется в результате реакций ацилирования и перегруппировки в 5-метил-2-(4- фторфенил)-4-фенил-этил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилат. Затем этот этилкарбоксилат гидрируется с получением этилового 5-метил-2-(4-фторфенил)-4-фенил-4,5-дигидротиофен{{16 }}гидроксиацетат. Этот этилгликолят подвергается циклизации в щелочных условиях с получением тианептина.
4. Александр Макклэй Уильямс:
Этот метод основан на реакциях карбонилирования. Сначала 1,4-бутандиолдипропионат и 3-амино-5-бромтиофен вступают в реакцию конденсации в присутствии ДМФА. Далее полученное после снятия защиты соединение ацилируют бензойной кислотой в присутствии карбоната калия. Наконец, этот продукт подвергается гидролизу и лактонизации в щелочных условиях с получением тианептина.
5. Метод синтеза Рао С. Рапака:
В этом методе 5-бром-2-тиофен оранжевого реагирует с сульфонилхлоридом с образованием 5-бром-2-сульфонилхлортиофена. Затем это соединение подвергают взаимодействию с бензойной кислотой в ДМФА с получением 5-бензоилокси-2-сульфонилхлортиофена. Затем он реагирует с этилендиамином при высокой температуре с образованием натриевой соли тианептина.
Подведем итог:
Тианептин — сильнодействующий антидепрессант, широко используемый во всем мире. Пять синтетических методов, представленных выше, имеют разные источники промежуточных продуктов и условия реакции, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Среди них метод синтеза на месте имеет простые реакции и легкодоступное сырье; промежуточное качество маршрута Лундбек относительно высокое, выход низкий, образуется большое количество отходов; основная сложность пути синтеза Александра Макклея-Уильямса заключается в многостадийности реакции; метод синтеза Рао С. Рапака. Качество промежуточных продуктов выше и требует тщательной подготовки, тогда как метод Джако Мни более сложен, но позволяет получить более высокие выходы.