Каковы показания к пасиреотиду?

Пасиреотид представляет собой новый аналог соматостатина, который привлек значительное внимание в области эндокринологии благодаря своим уникальным фармакологическим свойствам и потенциальному терапевтическому применению. Как синтетический циклогексапептид, пасиреотид оказывает свое действие путем связывания и активации рецепторов соматостатина (SSTR) в различных тканях организма. В этом сообщении блога будут рассмотрены основные показания к применению продукта, уделено особое внимание его использованию при лечении болезни Кушинга, акромегалии и нейроэндокринных опухолей.

Аденома гипофиза, выделяющая адренокортикотропное химическое вещество (АКТГ), вызывает чрезмерный выброс кортизола при болезни Кушинга, что является редкой эндокринной проблемой. Очень многие побочные эффекты, например, увеличение веса, усталость, мышечная недостаточность, гипертония и нарушения обмена веществ, возникают в результате повышенного уровня кортизола. Он оказался многообещающим вариантом лечения болезни Кушинга, особенно для пациентов, которые не смогли получить лечение или не имеют права на лечение.

Целесообразность использования продукта при болезни Кушинга была доказана на нескольких клинических принципах. В ключевом исследовании III фазы он превзошел плацебо, значительно снизив уровень свободного кортизола в моче (UFC), важнейшего индикатора активности заболевания. В обзор были включены 162 пациента с устойчивой или повторяющейся болезнью Кушинга после медицинской процедуры или повторно пациентов, которым медицинская процедура не была предложена. Каждый пациент получал либо 600 мг, либо 900 мг пасиреотида два раза в день, либо плацебо. За полгода 15% пациентов в пакете Пасиреотида по 600 мкг и 26% в пакете по 900 мкг достигли нормализации UFC, что отличалось от 0% в пакете фиктивного лечения.

Долгосрочная эффективность и безопасность пасиреотида при болезни Кушинга были предметом дополнительных исследований. В 5-летнем последующем исследовании фазы III 35% пациентов, принимавших пасиреотид, достигли устойчивой нормализации UFC, при этом среднее время до первой нормализации UFC составило 5,5 месяцев. Исследование также показало значительное улучшение клинических признаков и симптомов болезни Кушинга, таких как потеря веса, снижение артериального давления и повышение личного удовлетворения.

Продукт может оказать существенное влияние на метаболические и сердечно-сосудистые нарушения, связанные с болезнью Кушинга, несмотря на его непосредственное воздействие на выброс кортизола. Переизбыток кортизола может спровоцировать резистентность к инсулину, дислипидемию и увеличение сердечно-сосудистых заболеваний. Нормализуя уровень кортизола, он может помочь улучшить усвоение глюкозы, улучшить липидный профиль и улучшить сердечно-сосудистую систему у пациентов с болезнью Кушинга.

Считается, что высокая привязанность продукта к подтипу 5 рецептора соматостатина (SSTR5), который исключительно проявляется при аденомах гипофиза, выделяющих АКТГ, является компонентом, благодаря которому он эффективен при болезни Кушинга. Он предлагает особый подход к лечению этого сложного состояния, уделяя особое внимание SSTR5, который обладает способностью серьезно подавлять выброс АКТГ и стандартизировать уровни кортизола.

Важно отметить, что, хотя это и является убедительным решением для лечения инфекции Кушинга, оно может подходить не для всех пациентов. Наиболее широко воспринимаемым отсроченным последствием, связанным с пасиреотидом, является гипергликемия, которая возникает из-за его ингибирующего действия на высвобождение инсулина. Во время лечения продуктом может потребоваться тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови и соответствующие процедуры введения, такие как изменение порций или начало приема противодиабетических препаратов.

В итоге,Пасиреотидпродемонстрировал значительную эффективность в лечении болезни Кушинга, предоставляя пациентам, которые не смогли или не имеют права на лечение, важную альтернативу. Его назначенный инструмент движения, опосредованный запуском SSTR5, предполагает надежную маскировку высвобождения АКТГ и нормализацию уровня кортизола. Хотя применение пасиреотида при гипергликемии требует тщательного рассмотрения, его долгосрочные преимущества для улучшения клинических результатов и обеспечения личного удовлетворения пациентов с болезнью Кушинга глубоко укоренились.

Чрезмерное выделение химических веществ (ГР), обычно вызываемое аденомой гипофиза, диспергирующей ГР, является одной из интересных эндокринных проблем, известных как акомегалия. Основные особенности акромегалии, такие как большие руки и ноги, более грубые элементы лица и такие ключевые неудобства, как диабет и сердечно-сосудистые инфекции, достигаются за счет расширенного создания инсулиноподобного фактора продвижения 1 (IGF-1). рассматривается как потенциальное средство лечения акромегалии, особенно для людей, которые не могут принимать стандартные аналоги соматостатина, такие как октреотид и ланреотид, или слишком чувствительны к ним.

Эффективность продукта при лечении акромегалии была оценена в ряде клинических исследований. В исследовании PAOLA III стадии его сравнивали с лечением октреотидом или ланреотидом у пациентов с недостаточно контролируемой акромегалией. В обзор были включены 198 пациентов, которые принимали октреотид или ланреотид где-то около полугода, но не достигли биохимического контроля (уровни гормона роста ниже 2,5 г/л и типичные уровни IGF-1). Пациенты были рандомизированы для приема пасиреотида в дозе 40 или 60 мг от месяца к месяцу или продолжения лечения октреотидом или ланреотидом на наиболее значимом продлеваемом этапе.

Через полгода биохимический контроль был достигнут у 15,4% пациентов в пакете пасиреотида 40 мг и у 20,0% в пакете по 60 мг, что отличалось от 0% в мощном эталонном наборе. . Он также показал значительное снижение уровней GH и IGF-1, а также изменение последствий акромегалии и индивидуальных показателей удовлетворения. Превосходная эффективность пасиреотида по сравнению с лечением октреотидом или ланреотидом и его истинный потенциал как важного варианта восстановительного лечения для пациентов с неадекватно контролируемой акромегалией подтверждаются его превосходной жизнеспособностью.

ПасиреотидСчитается, что более широкий профиль связывания рецепторов соматостатина, чем у других аналогов соматостатина, является причиной его эффективности при акромегалии. Хотя октреотид и ланреотид на очень базовом уровне связываются с подтипом 2 рецептора соматостатина (SSTR2), он отдает предпочтение SSTR1. , SSTR2, SSTR3 и SSTR5. тогда как октреотид и ланреотид связываются с SSTR2 на фундаментальном уровне. Его повышенная жизнеспособность в подавлении уровней GH и IGF-1, а также его способность преодолевать устойчивость к назначенному SSTR2- лечению могут способствовать его обширный профиль ограничения рецепторов.

Помимо влияния на секрецию гормонов, он также может оказывать прямое антипролиферативное действие на опухолевые клетки гипофиза. Возможно, что активация нескольких подтипов рецепторов рецепторами соматостатина, которые, как известно, регулируют пролиферацию клеток и апоптоз, является причиной того, что он способен контролировать рост опухоли и, возможно, уменьшать размер опухоли у некоторых пациентов с акромегалией.

Но когда его используют для лечения акромегалии, важно подумать о возможных побочных эффектах. Как и в случае с болезнью Кушинга, наиболее очевидным побочным эффектом является повышенный риск развития сахарного диабета и гипергликемии. Считается, что это является прямым результатом ингибирующего действия пасиреотида на отток инсулина, чему препятствует его высокая склонность к SSTR5, передаваемому бета-клеткам поджелудочной железы. Для успешного лечения акромегалии с помощью продукта важно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и использовать соответствующие стратегии управления.

В целом, это может быть решающим решением в лечении акромегалии, особенно у пациентов, которым не удалось достичь приемлемого контроля с помощью стандартных аналогов соматостатина. Его улучшенная жизнеспособность в подавлении уровней GH и IGF-1 и контроле развития рака может быть повышена за счет расширенного профиля ограничения рецепторов соматостатина и потенциальных антипролиферативных эффектов. Однако повышенный риск гипергликемии, связанный с приемом пасиреотида, необходимо тщательно учитывать и контролировать, чтобы улучшить результаты лечения пациентов.

Нейроэндокринные опухоли, или НЭО, представляют собой разновидность новообразований, возникающих из нейроэндокринных клеток, расположенных по всему организму. Способность этих наростов выделять различные химические вещества и пептиды может привести к множеству побочных эффектов и клинических расстройств. Аналоги соматостатина широко используются для контроля симптомов и остановки роста опухоли при НЭО. Благодаря своему характерному профилю связывания с рецепторами и фармакологическим свойствам он стал потенциальным вариантом лечения НЭО.

Различные клинические предварительные исследования играют роль анализируемого продукта в лечении НЭО. Пациенты с новейшими НЭО, у которых наблюдалось развитие заболевания или нежелательный вред при приеме октреотида в стандартной дозе, были оценены на этапе II обзора продукта. Первичной конечной точкой была частота контроля опухоли через шесть месяцев, которая определялась как полный ответ, частичный ответ или стабильное заболевание. Пациенты принимали пасиреотид по 600 или 900 мг два раза в день. Обзор продемонстрировал, как его можно использовать для лечения прогрессирующих НЭО с темпом контроля над раком 81% и средней выносливостью без движений 11 месяцев.

Вполне возможно, что эффективность продукта при НЭО связана с его широким профилем связывания рецепторов соматостатина и его высоким сродством к SSTR1, SSTR2, SSTR3 и SSTR5. Преобладающее антипролиферативное и антисекреторное действие продукта может быть связано с его способностью фокусироваться на многочисленных подтипах рецепторов соматостатина во многих НЭО в отличие от более специфичных аналогов соматостатина.

Помимо немедленного воздействия на раковые клетки, он также может обладать иммуномодулирующими и антиангиогенными свойствами, что способствует его противоопухолевому эффекту. Порядок пасиреотидовых рецепторов соматостатина, которые обнаружены на различных безопасных клетках, может изменять резистентные реакции и препятствовать развитию нарушений, способствующих развитию. Было также показано, что ингибируя выработку фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), важного медиатора опухолевого ангиогенеза, он также снижает рост опухоли и метастазирование.

Его можно использовать и другими способами, чем в качестве отдельного специалиста для лечения сетей. Стратегии комбинированной терапии с использованием препарата и других таргетных агентов, таких как эверолимус, ингибитор mTOR, или бевацизумаб, антитело против VEGF, продемонстрировали многообещающие результаты в доклинических исследованиях. Эти методологии в настоящее время изучаются в предварительных клинических исследованиях. Для достижения синергетического противоопухолевого эффекта и поражения потенциальных компонентов противодействия в этих смешанных подходах предполагается использовать коррелятивные системы деятельности различных специалистов.

В любом случае, использование продукта при лечении НЭТ не обходится без проблем. Как и при других показаниях, наиболее очевидным побочным эффектом является повышенный риск развития сахарного диабета и гипергликемии. Это особенно важно для пациентов с НЭО, поскольку эти виды рака часто вызывают трудности с перевариванием глюкозы и повышенную резистентность к инсулину. Тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, отбор подходящих пациентов и стратегии превентивного ведения необходимы для минимизации эффектов гипергликемии, вызванной пасиреотидом, у пациентов с НЭО.

Кроме того, до сих пор полностью не установлены дозировка и график приема препарата, который лучше всего подходит для лечения НЭО. Планы длительного действия были разработаны с учетом менее частой организации и направлены на постоянную аккомодацию, тогда как в обзоре стадии II использовался прием препарата два раза в день. Необходимо дальнейшее исследование долгосрочной жизнеспособности и полезности этих определений в отношении лечения НЭО.

В целом,Пасиреотидявляется потенциальным выбором лечения для пациентов с острыми или умеренными заболеваниями, поскольку он доказал свою эффективность при лечении нейроэндокринных новообразований. Его многочисленные механизмы действия, включая его антипролиферативные, антисекреторные, иммуномодулирующие и антиангиогенные эффекты, а также его обширный профиль связывания с рецепторами соматостатина, могут объяснить его эффективность в этой ситуации. Несмотря на это, наилучшее использование продукта в организации NET, включая обеспечение безопасности пациентов, процедуры дозирования и корректировку смешивания, требует дальнейшего клинического одобрения. При лечении пациентов с НЭО контроль гипергликемии, вызванной пасиреотидом, продолжает оставаться важной концепцией.

1. Колао А., Петерсенн С., Ньюэлл-Прайс Дж., Финдлинг Дж. В., Гу Ф., Мальдонадо М., ... и Боскаро М. (2012). 12-Месячное исследование 3 фазы применения пасиреотида при болезни Кушинга. Медицинский журнал Новой Англии, 366(10), 914-924.

2. Петерсенн С., Сальгадо ЛР, Шополь Дж., Портокарреро-Ортис Л., Арнальди Г., Лакруа А., ... и Биллер Б.М. (2017). Долгосрочное лечение болезни Кушинга пасиреотидом: результаты 5-года открытого расширенного исследования фазы III. Эндокринная, 57(1), 156-165.

3. Гаделья М.Р., Бронштейн М.Д., Брю Т., Кокулеску М., Флезериу М., Гительман М., ... и Исследовательская группа Пасиреотида C2305. (2014). Пасиреотид в сравнении с продолжением лечения октреотидом или ланреотидом у пациентов с неадекватно контролируемой акромегалией (PAOLA): рандомизированное исследование 3 фазы. Журнал «Ланцет по диабету и эндокринологии», 2 (11), 875-884.

4. Кволс, Л.К., Оберг, К.Е., О'Дорисио, Т.М., Мохидин, П., де Гердер, В.В., Арнольд, Р., ... и Плесс, М. (2012). Пасиреотид (SOM230) демонстрирует эффективность и переносимость при лечении пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями, рефрактерными или резистентными к октреотиду LAR: результаты исследования II фазы. Рак эндокринной системы, 19(5), 657-666.

5. Волин Э.М., Ярзаб Б., Эрикссон Б., Уолтер Т., Тумпанакис К., Морс М.А. и Оберг К. (2015). Исследование III фазы высвобождения пасиреотида длительного действия у пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями и карциноидными симптомами, резистентными к доступным аналогам соматостатина. Дизайн, разработка и терапия лекарств, 9, 5075.

6. Сивес М., Кунц П.Л., Морс Б., Коппола Д., Шелл М.Дж., Кампос Т., ... и Стросберг Дж.Р. (2015). Клиническое исследование фазы II пасиреотида длительного действия у пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями. Рак эндокринной системы, 22(1), 1-9.

7. Сильверстайн, Дж. М. (2016). Гипергликемия, вызванная пасиреотидом, у пациентов с болезнью Кушинга или акромегалией. Гипофиз, 19(5), 536-543.

8. Куэвас-Рамос Д. и Флесериу М. (2014). Пасиреотид: новый метод лечения пациентов с акромегалией. Дизайн, разработка и терапия лекарств, 8, 227-239.

9. Шмид Х.А. и Шеффтер П. (2004). Функциональная активность мультилигандного аналога SOM230 в отношении подтипов рекомбинантных рецепторов соматостатина человека подтверждает его полезность при лечении нейроэндокринных опухолей. Нейроэндокринология, 80(Приложение 1), 47-50.

10. Мохамед А., Бланшар М.П., ​​Альбертелли М., Барбьери Ф., Брю Т., Никколи П., ... и Дельперо Младший (2014). Антипролиферативные эффекты пасиреотида и октреотида и транспорт sst2 в культурах нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы человека. Рак эндокринной системы, 21(5), 691-704.