Камптотецин, называемый CPT, является натуральным продуктом, и его химическая структура содержит кислородсодержащее ароматическое кольцо и гидрофильное моноциклическое тетраазин-бензофурановое кольцо. CPT представляет собой соединение с важной биологической активностью. Было обнаружено, что он обладает значительной противораковой активностью и является очень важным противораковым препаратом. Однако природных источников СРТ очень мало, и вопрос о том, можно ли получить СРТ с помощью химического синтеза без ограничения природных источников, всегда вызывал озабоченность у исследователей. В этой статье систематически изложены все методы синтеза CPT в настоящее время.
1. Синтез природного источника:
CPT был впервые выделен из коммерческого южного папоротника Camptotheca acuminata. Содержание CPT в этом растении очень низкое, поэтому природные источники крайне ограничены. Кроме того, у других растений и микробов также обнаружены СРТ-содержащие организмы, но в более редких и меньших количествах.
2. Отдельно синтезировать КПТ:
Из-за очень ограниченного предложения CPT из природных источников исследователи исследовали различные методы искусственного приготовления CPT.
(1) Синтез Гилберта
В 1966 году Гилберт впервые сообщил о методе синтеза CPT путем взаимодействия п-метоксифенетиламина с -кетокислотой или ее эфиром посредством реакции замыкания кольца. В результате этой реакции образуется промежуточное соединение, называемое 2-(2-метоксиэтокси)этилизоксазол (EAO), которое можно конденсировать с образованием CPT.
(2) Синтез Фукуямы
В 1996 году Фукуяма предложил новый синтетический метод получения CPT с использованием в качестве реагентов сильного электрофильного фторид-ионного реагента и производного диантрона. На ранней стадии реакции защитную группу первичного амина удаляют путем разложения с образованием енола концевой ненасыщенной связи, тем самым побуждая СРТ к получению полициклической системы.
(3) Синтез Манниха
В 2002 году Кюне и Хофхайнц^ синтезировали СРТ по реакции Манниха, в которой в качестве реагентов используются катехин, диарилкетон и формальдегид, а в качестве катализатора используется кислота.
(4) Синтез Мура-Леттса
В 2015 году Моура-Леттс приготовил CPT по реакции Манниха и Дильса-Альдера с использованием гидрохлорида ацетата пиперидина и других реагентов.
3. Полусинтетика СРТ:
Полусинтетический CPT использует производные CPT в качестве исходных материалов и подвергается различным химическим превращениям для получения потенциально активных производных CPT. Полусинтетический CPT имеет множество вариантов вариаций и является широко используемым методом в органическом синтезе.
(1) Топотекан и иринотекан
Из полусинтетических СРТ наиболее известны Топотекан и Иринотекан. Эти два соединения будут дополнительно противопоставлены для получения производного SN-38, обладающего потенциальной активностью при лечении рака. Эти соединения образуют различные молекулярные структуры за счет различных замещений 2'-гидроксиэтильной и 10-ацильной групп. Доказано, что в медицинском лечении топотекан и иринотекан являются эффективными препаратами при лечении рака яичников и колоректального рака.
(2) 4 -гидрокси СРТ
4 -Hydroxy CPT – это CPT, синтезированный полусинтетическим методом. Первая модификация CPT заключается в добавлении гидроксильной группы в положение 4-. Это соединение менее токсично, с ним легче обращаться, и оно легче кристаллизуется при низких концентрациях.
(3) 10-(N,N-диметиламино)CPT
В 1969 году Чен и две другие исследовательские группы соответственно сообщили о насыщенном производном CPT, 10-(N,N-диметиламино)CPT. Производное обладает большей растворимостью в воде и большей биодоступностью, а также обладает лучшим терапевтическим эффектом по сравнению с СРТ.
4. Другие синтетические методы:
Существуют и другие методы синтеза CPT, такие как: синтез Кюне (от Регины Кюне и Хиллера), синтез Фридлендера (впервые описан Гансом Фридлендером), линейный синтез и некоторые другие. Поскольку эти методы недостаточно специфичны, мы не будем их описывать.
Таким образом, все современные синтетические методы СРТ были систематически обобщены, и представлены их соответствующие преимущества и недостатки. Хотя запас СРТ из природных источников ограничен, с помощью различных химических методов можно синтезировать большое количество производных СРТ, которые, как ожидается, обеспечат лучшие варианты противоопухолевой терапии.
Камптотецин представляет собой особый токсин-алкалоид с широким спектром противоопухолевого фармакологического действия, особенно при раке печени, раке желудка, раке легкого, раке яичников, лейкемии и других аспектах. Его противоопухолевый механизм в основном заключается в ингибировании активности топоизомеразы I (Top1), так что ДНК опухолевых клеток не может быть реплицирована, что приводит к гибели опухолевых клеток.
Кроме того, камптотецин также обладает иммуномодулирующим действием, которое может регулировать функции иммунных клеток, таких как Т- и В-лимфоциты и макрофаги, и повышать иммунитет организма.