Абстрактный
ХолестеринМетаболизм играет ключевую роль в функционировании и поляризации макрофагов, гетерогенной популяции иммунных клеток, играющих разнообразную роль в прогрессировании рака. В этой статье исследуется современное понимание того, как метаболизм холестерина регулирует противоопухолевые реакции, опосредованные макрофагами, и подчеркиваются потенциальные терапевтические стратегии.
 |
 |
Введение
Метаболизм холестерина — это сложный биологический процесс, включающий синтез, транспорт, хранение и распад холестерина в организме. Холестерин — незаменимая липидная молекула, которая служит структурным компонентом клеточных мембран и является предшественником синтеза различных гормонов, желчных кислот и витамина D.
Большая часть холестерина в организме синтезируется в печени и кишечнике, причем печень является основным местом синтеза. Синтез холестерина начинается с превращения ацетил-КоА, побочного продукта клеточного метаболизма, в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Эта реакция катализируется ферментом ГМГ-КоА-редуктазой, который является ключевым регуляторным ферментом синтеза холестерина.
После синтеза холестерин транспортируется по всему организму в виде липопротеиновых частиц. Основными классами липопротеинов являются липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Частицы ЛПВП переносят холестерин из тканей обратно в печень для выведения, тогда как частицы ЛПНП и ЛПОНП переносят холестерин из печени в ткани.
 |
 |
Метаболизм холестерина в макрофагах
Макрофаги полагаются на холестерин для мембранного биогенеза, передачи сигналов и производства цитокинов. Холестерин может синтезироваться эндогенно или приобретаться из окружающей среды через рецепторы-мусорщики. Баланс между синтезом и оттоком холестерина жестко регулируется различными ферментами и переносчиками, включая 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазу (HMGCR) и АТФ-связывающие кассетные переносчики (ABC).
Роль метаболизма холестерина в поляризации макрофагов
На поляризацию макрофагов в сторону фенотипа М1 (классически активированного) или М2 (альтернативно активированного) влияет метаболизм холестерина. Макрофагам М1, характеризующимся высокой выработкой провоспалительных цитокинов, для оптимального функционирования необходим холестерин. И наоборот, макрофаги М2, которые способствуют росту опухоли и ангиогенезу, связаны с повышенным накоплением холестерина.
Метаболизм холестерина и противоопухолевые реакции, опосредованные макрофагами
Накопленные данные свидетельствуют о том, что модуляция метаболизма холестерина может смещать поляризацию макрофагов в сторону противоопухолевого фенотипа. Например, ингибирование синтеза холестерина с помощью ингибиторов HMGCR способствует поляризации M1 и усиливает опосредованное макрофагами уничтожение опухолей. И наоборот, стимуляция оттока холестерина за счет активации транспортеров ABC способствует поляризации M2 и прогрессированию опухоли.
Терапевтические стратегии, направленные на метаболизм холестерина
Для лечения рака изучаются несколько терапевтических стратегий, направленных на метаболизм холестерина в макрофагах. К ним относятся использование ингибиторов HMGCR для усиления противоопухолевой поляризации M1, а также разработка новых лекарств, которые стимулируют отток холестерина и ингибируют поляризацию M2, способствующую развитию опухоли.
Последние исследования
19 апреля исследовательская группа Ван Хунъяня в Центре передового опыта в области молекулярно-клеточных наук Китайской академии наук в сотрудничестве с Шанхайским университетом, Фуданьским университетом и Шанхайским университетом Цзяо Тонг опубликовала онлайн-статью под названием 25-Гидроксихолестерин регулирует лизосомы. Активация киназы AMP и метаболизм в иммунитете. Исследовательская работа по перепрограммированию для обучения иммуносупрессивных макрофагов. В этом исследовании обнаружен ключевой фермент метаболизма холестерина CH25H и метаболит 25-HC, которые ингибируют воспалительную активацию макрофагов, обеспечивая новую метаболическую мишень для иммунотерапии опухолей, нацеленной на макрофаги, и предлагая метод перепрограммирования метаболизма холестерина для регулирования врожденного иммунитета. получил новые знания.
В ответ на патогенную микробную инфекцию макрофаги могут секретировать провоспалительные цитокины и интерфероны для уничтожения патогенов. Они могут реагировать на стимуляцию микроокружения опухоли или цитокина IL-4/IL-13 и экспрессировать противовоспалительные цитокины и аргиназу (Arg1), потребляя аргинин в микроокружении и блокируя пролиферацию Т-клеток и опухоль. функции убийства. Метаболиты холестерина являются важными компонентами клеточных мембран и мембран органелл и могут регулировать пролиферацию, миграцию, воспаление и другие функции клеток, тогда как нарушения холестерина связаны с множеством заболеваний. Ранее исследования показали, что накопление 7-дегидрохолестерина может способствовать выработке интерферона I типа, что противоположно функции интерферона, ингибирующего холестерин. Холестерин окисляется с образованием 25-гидроксихолестерина (25-HC); в свою очередь, 25-HC окисляется с образованием 7a,25-гидроксихолестерина. 25-HC и 7a,25-гидроксихолестерин повышены в периферической крови пациентов с аутоиммунным заболеванием системной красной волчанкой (СКВ). 7a,25-гидроксихолестерин снижает возникновение СКВ путем связывания и активации связанного с G-белком рецептора EBI2 на поверхности макрофагов, ингибируя экспрессию различных хемокинов и воспалительных факторов. Однако остается неясным, каким образом метаболизм холестерина регулирует иммуносупрессивные функции и молекулярные механизмы опухолеассоциированных макрофагов (ТАМ).
Команда использовала три типа иммуносупрессивных макрофагов, а именно макрофаги М2, стимулированные цитокинами IL-4 и IL-13, макрофаги, инкубированные в кондиционированной среде линии клеток рака печени Hepa1-6, и солидную опухоль. ткани. Отсортированные ТАМ были проверены на уровни экспрессии ферментов метаболизма холестерина, и было обнаружено, что индуцируется высокая экспрессия холестерин-25-гидроксилазы (CH25H). Предыдущие исследования подтвердили, что инфекция способствует высокой экспрессии CH25H и окисляет холестерин до 25-HC, тем самым блокируя проникновение вируса в клетки-хозяева посредством слияния мембран. Это исследование обнаружило повышенные уровни оксистерола 25-HC в макрофагах М2, ТАМ и опухолевых тканях. Анализируя опубликованные данные, scRNA-seq обнаружил, что CH25H высоко экспрессируется в MARCO+TAMs или LYVE1+TAMs в различных тканях солидных опухолей и отрицательно коррелирует с прогнозом пациентов с опухолями.
Кроме того, исследования показали, что молочная кислота в микроокружении опухоли может индуцировать Ch25h, а цитокин IL-4/IL-13 регулирует транскрипцию Ch25h посредством транскрипционного фактора STAT6. Накопленный 25-HC накапливается в лизосомах макрофагов и конкурирует с холестерином за связывание с локализованным в лизосомах сигнальным белком GPR155, ингибируя активацию mTORC1. Усиливая активацию AMPKa, транскрипционный фактор STAT6 фосфорилируется по серину 564, что усиливает транскрипционную активность STAT6 и способствует производству макрофагами большего количества Arg1 и противовоспалительных факторов. В макрофагах нокаут Ch25h может обратить вспять иммуносупрессивную функцию ТАМ и блокировать развитие различных подкожных опухолей, что сопровождается усилением инфильтрации и активации Т-клеток и высокой экспрессией иммунного контрольного пункта PD-1 в опухолевых тканях. Следовательно, комбинация моноклональных антител против PD1 может усиливать противоопухолевый эффект.
Таким образом, воздействие на холестериноксидазу CH25H способствует трансформации «холодных опухолей» в «горячие опухоли» и объединяет иммунные контрольные точки для повышения эффективности опухолевого иммунитета. Команда предложила концепцию расположения оксистеринов и холестерина в лизосомах и взаимного баланса между ними для регулирования судьбы макрофагов. В то же время они расширили использование холестериноксидазы CH25H и оксистерола 25-HC из области инфекции в область иммунотерапии опухолей.
Заключение
Метаболизм холестерина играет фундаментальную роль в регулировании поляризации и функции макрофагов при раке. Воздействуя на метаболизм холестерина, мы сможем использовать противоопухолевый потенциал макрофагов и разработать новые терапевтические стратегии лечения рака. Будущие исследования должны быть сосредоточены на выяснении молекулярных механизмов, лежащих в основе опосредованной холестерином поляризации макрофагов, и изучении клинического потенциала терапии, направленной на метаболизм холестерина.