Эпинефрина гидрохлоридпредставляет собой белый кристаллический порошок. О его внешнем виде можно судить по цвету, форме и размеру. Появление DL-ADRENALINE HYDROCHLORIDE является результатом таких факторов, как чистота, способ приготовления и хранения. Растворим в воде, может образовывать прозрачный раствор. Он также растворим в некоторых органических растворителях, таких как метанол и хлороформ. Его растворимость связана с температурой и значением рН. Показатель преломления равен 1,57. Показатель преломления — это степень отклонения света при переходе из воздуха в материал. Измерение показателя преломления можно использовать для определения чистоты и структуры веществ. является важным соединением, используемым в биологических, медицинских и химических исследованиях. Препарат этого целевого продукта широко используется при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, лечении астмы, местной анестезии и других методах лечения. Однако следует отметить, что этот продукт является первичным химическим продуктом и используется только в научных целях.
В этой статье будут обсуждаться несколько методов синтеза гидрохлорида DL-адреналина:
1. Метод синтеза норадреналина в адреналин в гидрохлорид DL-эпинефрина:
Этот метод синтеза должен начинаться с норадреналина, а через промежуточное соединение (4-метоксифенилацетон) при катализе пищевых добавок две реакции превращают норадреналин в адреналин. Затем адреналин подвергают алкилированию и снятию N-Boc-защиты с защитой ОН-группы с получением гидрохлорида DL-адреналина.
1.1. Синтез норадреналина в адреналин:
Норадреналин является важным нейротрансмиттером, и его синтез в человеческом организме происходит главным образом за счет действия дофамин-гидроксилазы, которая катализирует превращение дофамина. Ионы меди в дофамин-гидроксилазе играют важную каталитическую роль в этой реакции. В ходе этой реакции дофамин окисляется до допаиновой кислоты под действием карбоксилазы, а затем превращается в норадреналин под действием дофамин-гидроксилазы.
Структура норадреналина очень похожа на структуру адреналина, за исключением того, что в молекулярной структуре присутствует дополнительная гидроксильная группа. Поэтому на основе норадреналина Адреналин можно получить только путем окисления атомов водорода до гидроксильных групп посредством ферментативных реакций.
1.2. Синтез адреналина в гидрохлорид DL-адреналина
Адреналин представляет собой соединение с важной фармакологической активностью, поэтому оно широко используется в области современной медицины. Однако оба хиральных центра в адреналине асимметричны, поэтому он имеет два изомера, а именно левый и правый. Кроме того, фармакологическая активность этих двух изомеров весьма различна. Поэтому особое внимание следует уделять контролю хиральной селективности при получении адреналина.
Этапы синтеза гидрохлорида DL-адреналина следующие:
(1) Окисление адреналина до DL-адреналина с помощью N-гидроксисукцинимида в качестве окислителя:
Во время этого процесса DL-эпинефрин сначала добавляли к N-гидроксисукцинимиду, растворенному в ацетоне, медленно перемешивали и нагревали до 62-64 градусов во время добавления, и реакционные условия поддерживались в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, образовавшуюся аминокислоту отфильтровывали и образовавшийся гидрохлорид DL-адреналина отделяли от реакционного раствора концентрированной HCl.
(2) Очистка гидрохлорида DL-адреналина:
Добавляя к продукту реакции смешанный раствор безводной соляной кислоты и этанола, гидрохлорид DL-адреналина очищают с получением кристаллов гидрохлорида DL-адреналина.
Таким образом, синтез гидрохлорида адреналина в основном делится на две стадии: первая заключается в окислении норадреналина в адреналин, а затем окисление адреналина в гидрохлорид DL-эпинефрина. Для получения гидрохлорида DL-адреналина высокой чистоты требуется несколько стадий разделения и очистки.
2. Пирокатехин – синтетический метод получения сырья:
Синтез Карандиза представляет собой распространенный метод получения гидрохлорида DL-адреналина с использованием пирокатехина в качестве исходного материала. Этапы способа: гидролиз пирокатехина с помощью FeCl3 до гидрохинона, а затем проведение реакции конденсации гидрохинона и глиоксиловой кислоты с образованием кеталя DL-адреналина. Кеталь восстанавливается до DL-адреналина, а затем подкисляется HCl для синтеза гидрохлорида DL-адреналина.
Часть 1: Синтез пирокатехина
Шаг 1: Окисление резорцина до бензохинона
В трехгорлую колбу добавляли 1{2}}00 мл воды, а затем добавляли 0,05 моль CuSO4. Медленно добавляйте 1 моль NaOH до pH 8 при перемешивании. Далее в колбу добавляли 0,25 моль резорцина и перемешивали, после чего нагревали до 80°С. Добавьте порциями по 0,05 моля CuSO4 3 раза и продолжайте нагревание и перемешивание. В ходе реакции выпадал хлопьевидный осадок желто-коричневого цвета. После завершения реакции твердое вещество отфильтровывали и промывали, затем сушили и измельчали в порошок.
Шаг 2: Восстановление бензохинона до пирокатехина
В трехгорлую колбу добавляли 1000 мл воды, затем добавляли 0,5 моль NaBH4 и перемешивали раствор в течение 30 мин. При перемешивании медленно добавляли 0,25 моль бензохинона. По мере добавления наблюдали изменения кинетики реакции и цвета. Когда реакционный раствор показывал явно коричнево-красный цвет, значение рН доводили до 4-5 с помощью 1 моль HCl. Затем продукт фильтруют, промывают и сушат, получая пирокатехин.
Часть 2: Синтез адреналина гидрохлорида
Шаг 1. Преобразование пирокатехина в 3,4-дигидроксифенилэтанол.
В реакции использовали реакцию Канниццаро. Растворяют рассчитанное количество пирокатехина в 500 мл воды, медленно добавляют 1,2 моль формальдегида и, наконец, добавляют 1 моль NaOH. Перемешайте и нагрейте до 90 градусов и наблюдайте за изменением цвета образца. После завершения реакции реагент охлаждали и фильтровали, а затем рН раствора доводили до 6-7. Затем перекристаллизовать из этанола, чтобы получить 3,4-дигидроксифенилэтанол.
Шаг 2. Преобразование 3,4-дигидроксифенилэтанола в гидрохлорид адреналина.
Сначала растворите 1 моль 3,4-дигидроксифенилэтанола в 1000 мл воды, а затем добавьте соответствующее количество NaOH, чтобы сделать его щелочным. Нагрейте его до 60 градусов и перемешайте, затем медленно добавьте соответствующее количество I2 и наблюдайте за изменением цвета реакционного раствора во время реакции. Когда реакция закончится, ее нагревают до 90 градусов и добавляют HCl для доведения ее до кислотности (pH≈4), а затем перекристаллизовывают из этанола с получением адреналина гидрохлорида.
На данный момент мы успешно подготовили гидрохлорид адреналина. Очистка, определение его физико-химических свойств и сравнение с известным Эпинефрина гидрохлоридом позволяет убедиться в том, что качество приготовленного препарата соответствует предъявляемым требованиям.
3. 2,5-Эфир дигидроксибензойной кислоты представляет собой метод синтеза сырья:
Синтез начинают с 2,5-дигидроксибензоата и этерифицируют его с помощью Ac2O. Впоследствии он превращается в гидрохлорид DL-адреналина посредством ряда стадий, включая гидроксиалкилирование, снятие защиты, таутомеризацию, глутаминирование и т. д. Этот метод имеет определенный выход и чистоту.
Способ получения 2,5-дигидроксибензоата эпинефрина гидрохлорида обычно можно разделить на следующие этапы:
3. 1. Этерифицировать 2,5-дигидроксибензойную кислоту HCl с получением оксихлорида 2,5-дигидроксибензойной кислоты.
3. 2. Реакция гидроксихлорида 2,5-дигидроксибензойной кислоты с CDI (1,1'-карбонилдиимидазол) в ТГФ приводит к образованию CDI-активируемого интермедиата.
3. 3. Проведите реакцию эпинефрина с промежуточным соединением CDI в ТГФ с образованием 2,5-дигидроксибензоата.
3. 4. Очистку 2,5-дигидроксибензоата можно проводить перекристаллизацией или колоночной хроматографией.
Следует отметить, что выбор химических реагентов, контроль рабочих условий и другие детали будут влиять на селективность и выход реакции, и при приготовлении 2,5-дигидроксибензоата гидрохлорида адреналина необходимо соблюдать осторожность. обеспечивают выход и эффективность синтеза. В то же время проведение реакции с использованием химических реагентов сопряжено с определенными рисками, и ее необходимо проводить в профессиональной лаборатории с соблюдением необходимых мер безопасности.
4. D, L-фенилаланин является синтетическим методом сырья:
Этот подход основан на обнаружении комфортных остатков D, L-фенилаланина с помощью инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье и других методов структурной характеристики. Например, сначала путем этерификации D,L-фенилаланина до соответствующего метилового эфира, а затем посредством ряда реакций восстановления и гидроксилирования 6-гидроксиадреналин трансформируется в структуру DL-адреналина. Этот метод имеет преимущества высокого выхода и высокой чистоты.
В целом гидрохлорид DL-адреналина является очень важным соединением, широко используемым в биомедицинских, фармацевтических и химических исследованиях. Несколько синтетических методов, перечисленных выше, в настоящее время являются основными методами. При выборе конкретного метода необходимо учитывать такие факторы, как экономическая целесообразность, выход, требуемое время и методы обнаружения.