Двойной флураланер-Цель: каналы ГАМК и глутамата

Механизм связывания флураланера на молекулярном уровне

Флураланер (CAS 864731-61-3) принадлежит к классу химических веществ изоксазолина. Он связывается с трансмембранной частью GluCl и ГАМК-управляемых хлоридных каналов и останавливает поток ионов хлорида. Эта блокада останавливает отправку нормального тормозного сигнала, из-за чего нейроны целевого членистоногого срабатывают слишком быстро и выходят из-под контроля. Это приводит к тому, что паразит становится чрезмерно возбужденным, парализованным и в конечном итоге умирает. Исследование, опубликованное в журнале «Биохимия и физиология пестицидов», подтверждает, что изоксазолины, такие как флураланер, очень прочно связываются со специфическим аллостерическим сайтом, который отличается от известных сайтов связывания инсектицидов. Это снижает вероятность того, что старые химические классы станут устойчивыми к изоксазолинам.

Селективность между беспозвоночными и позвоночными

Всегда вызывает беспокойство разница между тем, насколько хорошо действует эктопаразитицид и насколько он вреден для хозяина. Структура ГАМК-рецепторов позвоночных отличается от структуры ГАМК-рецепторов беспозвоночных, и у позвоночных отсутствуют функциональные каналы GluCl. Из-за этого биологического различия флураланер имеет большой интервал безопасности для животных. Согласно фармакокинетическим данным рецензируемых ветеринарных исследований, флураланер достигает высоких системных концентраций в крови хозяина, что является тем, чем паразиты питаются во время кормления, не оказывая при этом каких-либо неврологических эффектов на животное-хозяина. Этот метод доставки лекарств через кровь делает его более полезным в условиях животных.

Продолжительность нервных нарушений у целевых паразитов

Одним из преимуществ препарата флураланера является то, что он длительное время остается в организме. У собак и кошек уровни в плазме остаются выше уровня, необходимого для уничтожения целевых паразитов, в течение длительного времени,-часто от 8 до 12 недель, но это зависит от состава и вида хозяина. Такое длительное-воздействие означает, что любая блоха или клещ, пытающиеся питаться в течение этого времени, вступят в контакт с таким количеством вещества, которое убьет их, прежде чем они смогут полностью насытиться. Таким образом, сродство молекулы к рецептору — не единственное, что определяет, как долго будет продолжаться повреждение нейронов; это также влияет на то, насколько хорошо он работает на хосте.

Соображения устойчивости и долгосрочная-жизнеспособность

Способность флураланера воздействовать на две разные цели полезна для управления противодействием. По сравнению с соединениями с одной-мишенью вероятность неудачи лечения значительно снижается, когда у паразита одновременно возникают мутации устойчивости в двух разных типах рецепторов. Это соответствует тому, что мы знаем о мульти-агентах из области фармакологии. На данный момент продолжающиеся усилия по мониторингу резистентности в Европе и Северной Америке показали, что блохи и клещи в дикой природе, как правило, не устойчивы к изоксазолинам. Это хороший знак долгосрочной-полезности химикатов.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Европейское агентство лекарственных средств (EMA) и другие крупные органы здравоохранения дали разрешение на использование продуктов, содержащих флураланер. Химическое вещество принадлежит к фармакологическому классу изоксазолинов. Новые требования к этикетке гласят, что теперь она должна включать информацию об известных профилях неврологических нежелательных явлений у животных, у которых уже были судороги. С точки зрения рынка сегмент изоксазолинов продолжает расти, а флураланер остается на вершине благодаря своей способности воздействовать на две цели одновременно, хорошему запасу безопасности для организма-хозяина и длительному-эффекту. АФИ и промежуточные соединения флураланера становятся все более интересными для исследователей и участников цепочки поставок.