Клинические фармакологические исследования палиперидона

Поглощение

Палиперидон доступен как в таблетке перорального расширенного высвобождения (ER), так и в качестве инъекционной суспензии длительного действия (палиперидон пальмитат). Планшет пероральный ER использует систему пероральной доставки, контролируемое осмотической ороной (OROS), которая позволяет постепенно выпускать препарат в течение 24- час. Это приводит к относительно плавным концентрациям суточного плазменного палиперидона с низкими колебаниями пика до перерыва в устойчивом состоянии.

После перорального введения максимальная концентрация в плазме (CMAX) палиперидона достигается примерно через 24 часа после дозирования. Поглощение палиперидона усиливается, когда препарат принимается с помощью пищи, с увеличением уровня поглощения примерно на 60%.

Распределение

Палиперидон имеет большой объем распределения, который оценивается в 487 литров. Он сильно связан с плазменными белками, со скоростью связывания белка плазмы 74%. Это высокое связывание белка предполагает, что палиперидон с меньшей вероятностью подвергается воздействию лекарственных взаимодействий, связанных с смещением белка.

Метаболизм и устранение

Палиперидон в первую очередь устранен в моче, причем приблизительно 59% введенной дозы выводится в качестве родительского соединения. Остальная часть метаболизируется в первую очередь через негментатические пути и выделяется в моче и кале.

Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом для ферментов CYP2D6 и CYP3A4. Однако исследования in vivo не подтвердили клинически значимую роль этих ферментов в метаболизме палиперидона. Это говорит о том, что палиперидон менее подвержен лекарственным взаимодействиям с участием ферментов CYP по сравнению с другими антипсихотиками.

Терминальный период полураспада палиперидона составляет приблизительно 23 часа, что позволяет дозировать один раз в день. Инъекционная форма палиперидона (палиперидон пальмитат) имеет более длительный профиль высвобождения, причем терапевтические концентрации сохраняются до одного месяца после одной инъекции.

Острое лечение

Несколько рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований оценили эффективность палиперидона при острого лечения шизофрении. Эти исследования последовательно показывают, что палиперидон превосходит плацебо в снижении симптомов, что измеряется по шкале положительного и отрицательного синдрома (PANSS).

Например, в недельном исследовании {0}} с участием 628 пациентов с шизофренией, Kane et al. обнаружил, что палиперидон в дозах 6, 9 и 12 мг/день был значительно более эффективным, чем плацебо, в уменьшении общих баллов Panss. Аналогичные результаты наблюдались в других исследованиях, причем палиперидон демонстрирует эффективность в дозах от 3 до 15 мг/день.

Поддержание лечения

Палиперидон также изучался на предмет его эффективности при поддержании лечения шизофрении. В долгосрочном исследовании с участием 205 пациентов, Kramer et al. обнаружил, что палиперидон был значительно более эффективным, чем плацебо, в предотвращении рецидива. Среднее время рецидива было значительно дольше в группе палиперидона по сравнению с группой плацебо.

Другие признаки

В дополнение к шизофрению, палиперидон был изучен на предмет его эффективности при лечении шизоаффективного расстройства. Было показано, что он эффективен в качестве монотерапии или в качестве дополнения к стабилизаторам настроения и/или антидепрессантов при лечении этого состояния.

Общие побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты палиперидона включают:

• Экстрапирамидные симптомы (EPS): К ним относятся акатизия, дистония, паркинсонизм и дискинезию. Частота EPS с палиперидоном, как правило, ниже, чем с типичными антипсихотиками, но все еще может возникнуть, особенно в более высоких дозах.
• Увеличение веса: Увеличение веса является общим побочным эффектом палиперидона, причем некоторые исследования сообщают о среднем увеличении веса 2-3 кг над 6-12 месяцами лечения.
• Седация и сонливость: Пациенты могут испытывать сонливость или усталость, особенно на начальных этапах лечения.
• Ортостатическая гипотензия: Палиперидон может вызвать падение артериального давления при стоянии, что приводит к головокружению или обмороке.
• Высота пролактина: Палиперидон может повышать уровень пролактина, что может привести к таким симптомам, как галакторея, аменорея, гинекомастия и сексуальная дисфункция.

Серьезные побочные эффекты

Несмотря на редкое, палиперидон был связан с серьезными побочными эффектами, в том числе:

• Нейролептический злокачественный синдром (NMS): Потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся лихорадкой, жесткостью мышц, вегетативной нестабильностью и измененным психическим состоянием.
• QT удлинение: Палиперидон может продлить интервал QT, что может увеличить риск желудочковых аритмий. Пациентов с продлением QT, сердечной недостаточностью или другими сердечными заболеваниями, должны внимательно следить.
• Запоздалая дискинезия (TD): Потенциально необратимое расстройство движения, характеризующееся непроизвольными, повторяющимися движениями. Риск TD увеличивается с долгосрочным использованием антипсихотиков.

Взаимодействие наркотиков

Палиперидон менее подвержен лекарственным взаимодействиям по сравнению с другими антипсихотиками из -за его минимального метаболизма ферментами CYP. Тем не менее, все еще важно контролировать потенциальные взаимодействия, особенно с помощью лекарств, которые продлевают интервал QT или влияют на центральную нервную систему.

Пожилые пациенты

Пожилые пациенты могут быть более чувствительными к побочным эффектам палиперидона, особенно EP, ортостатической гипотензии и седации. Более низкие начальные дозы и более медленное титрование могут быть необходимы в этой популяции.

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность палиперидона у педиатрических пациентов не были установлены. Тем не менее, он был изучен у подростков в возрасте 12-17 с шизофренией, причем результаты предполагают, что он, как правило, хорошо переносится и эффективен в этой возрастной группе.

Пациенты с почечными или печеночными нарушениями

Пациенты с нарушениями почек или печени могут потребовать корректировки дозы из -за измененного метаболизма лекарств и элиминации. Для пациентов с легкой до умеренной почечной недостаточностью не требуется корректировка дозы. Однако для пациентов с тяжелыми почечными нарушениями максимальная рекомендуемая доза составляет 6 мг/день. Для пациентов с нарушениями печени не рекомендуется корректировка дозы для ухудшения от легкой до умеренной, но у пациентов с тяжелыми нарушениями следует соблюдать осторожность.